文章内容：.<>1754..雨2005.（18）.120颜晓明,白久武（综述）',周贤梅（审榭（1.南京中医药大学,江苏南京,210029;2.南京市鼓楼医院,江苏南京,210008;3.上海市肺科医院）中图分类号:563.9文献标识码:文章编号:1607―2286（2005）12―1754―03证型:【摘要】肺泡蛋白沉积症（,）是一种少见的肺弥漫性疾病,其特征是过多的磷脂蛋白沉积在肺泡腔和终末气道内,发病机理尚未完全阐明,目前全肺灌洗治疗仍是最好的方法,其他的病因治疗正在临床试验中.本文将近年来有关的发病机理和治疗进展做一综述.【关键词】肺泡蛋白沉积症;发病机理;治疗肺泡蛋白沉积症（,）是一种浸润性肺弥漫性疾病,以肺泡和终末支气管内充满过碘酸雪夫（-,）染色阳性的不可溶性的富磷脂蛋白物质为特征.1958年报道了首例,至今已近半个世纪.本病可发生于任何年龄,以3050岁最常见,约占病例总数的80%,且男性多于女性,男女比例约2.5:1.其临床表现无特异性,约1/3的病人无任何临床症状,在体检时发现肺部有弥漫性改变,1/2的病人隐匿起病,逐渐出现咳嗽,咳痰,呼吸困难等症状.典型的胸部线平片显示双肺以肺门为中心的蝶翼样改变,胸部具有一定的特异性,可表现为"地图"样分布,或"铺路石"样改变.可分三型:先天性,继发性和特发性.先天性多发生在表面活性蛋白基因变异的儿童;继发性多继发于职业吸入矽尘,铝尘,药物及血液系统恶性胂瘤;而特发性则找不到任何原因,是三种类型中最为多见的,也是研究最多的.本文将的发病机理及治疗现状作一综述.1发病机理1.1表面活性物质清除障碍:研究发现患者肺泡内充满了脂质和表面活性蛋白（,）,,,,未发现异常肺泡表面活性蛋白,说明肺泡蛋白沉积症（）患者蛋白沉积可能是因为表面活性物质产生和清除失衡.肺泡型上皮细胞不仅合成和分泌肺泡表面活性物质,而且还与肺泡巨噬细胞一起参与肺泡表面活性物质的清除.当某些因素如药物,感染等可使肺泡型上皮细胞和肺泡巨噬细胞的功能发生改变,对肺泡表面活性物质的清除能力降低,从而引发表面活性物质在肺泡内的沉积.许多学者发现患者的肺泡巨噬细胞存在化学趋化活性降低,吞噬功能和吞噬溶酶体活性下降等情况.陈明霞等在电镜下观察3例患者纤维支气管镜活检肺组织后发现:肺泡型上皮细胞显着增生,肺泡巨噬细胞在肺泡腔及小气道内亦增多,呈泡沫样改变.由此推测由于肺泡型上皮细胞的过度增生,造成细胞合成和分泌肺泡表面活性物质过多,使肺泡巨噬细胞代偿性增多,但仍不能维持分泌与再摄取的平衡,加重了巨噬细胞的负担,使巨噬细胞对肺泡表面活性物质的降解功能受阻,导致肺泡腔内被许多蛋白样物质填充,进而引起一系列的临床症状.实验则表明-,―,～,―在肺泡蛋白沉积症患者血浆及支气管肺泡灌洗液（,）中的水平较正常者明显升高,其中-升高尤其明显.一些研究表明―不仅可以调节表面活性物质的分泌而且还能调节肺泡型上皮细胞和肺泡巨噬细胞对表面活性物质的再摄取.等研究发现患者-可以上调白细胞介素一8（-8,-8）和单核细胞趋化因子一1（一1,一1）在中的水平.推测-可能通过对细胞因子的水平调节进而影响肺泡型上皮细胞和肺泡巨噬细胞对表面活性物质的再摄取.等旧对-缺失的小鼠研究发现其肺泡巨噬细胞的功能下降,从而推测肺泡巨噬细胞功能缺陷可能与-不足有关.一些研究还表明肺泡巨噬细胞功能缺陷也可能与-/-3/一5受体缺陷有关.1.2―及其受体和细胞因子表达水平异常:1994年等研究发现:敲除小鼠--基因片段,小鼠造血功能没有明显改变,却产生了类似于肺泡蛋白沉积症患者的症状.进一步研究发现--能够增强肺泡巨噬细胞在肺泡表面活性物质代谢中的活性,用不同的方法恢复―的作用,可以明显清除肺泡蛋白沉积,缺乏'-的小鼠免疫力下降,也可导致～1副因子水平下降,一1副因子作用是决定产生不同亚型的巨噬细胞.王选锭等研究发现^）患者外周血单核细胞及肺泡巨噬细胞表达-蛋白及较正常对照组显着刚氐,甚至检测不到:其中一例患者-382位上发生基因突变（―）,导致--蛋白17位相应氨基酸发生改变（异亮氨酸一苏氨酸）,由此推测--基因突变可能是-表达异常的原因之一.在人类获得性患者,--因子在血清和中水平升高,而不是像小鼠模型中的降低.重组人-皮下注射仅对一半患者有效,后来研究发现,获得性患者在血清和中存在大量的高亲和力的-自身抗体,当这些抗体在与-结合后,很大程度地减少-与相应受体的结合".这些结果提示成人的发生与小鼠^）模型并不完全一致,因此成人特发性可理解为一种自身免疫性疾病.临床上发现部分患者-水平正常,亦未找到―自身抗体,但这些患者-/一3/一5受体表达异常.且有1例报道―/～3/一5受体基因发生突变,推测该受体基因突变是-/～3/一5受体表达异常的原因之一.而通过转基因研究发现,―/～3/一5受体缺乏可使动物出现类似患者的病理改变,表现为肺泡内充满富含磷脂的蛋白样物质.因此-及其受体的表达异常和-自身抗体的产生可能是发病的重要原因.等试验发现肺内白细胞介素一13（一13）的过度表达能导致-,_,―,-在肺泡中大量的沉积.结果表明-13在的发病中可能起着中心环节的作用.而等研究表明白细胞介素一10（一10）在患者中的过度表达可以抑制―的合成.1.3基因突变:先天性患者则可能是肺泡表面活性蛋白基因突变所致,以前的研究证实-基因至少存在2个突变位点,一个是第121位碱基被三个碱基从所取代,另一个是中华实用中西医杂志2005年.（18）.12..1755..第122位点上缺失了一个碱基,两种基因突变均可导致-表达缺失.等…报道两例由于―基因先天性突变发生肺泡蛋白沉积症的患儿,分析-后发现在―基因第7个与第8个外显子之间出现异常,在第8个外显子的起始部位缺失2个核苷,从而导致-前体缺失4个氨基酸,造成―的表达异常.2治疗现状近年来对^的发病机理研究较多,但还是不十分清楚,因而在临床上治疗该疾病时就十分有限,目前主要以清除肺泡中沉积的肺泡表面活性物质为目标,对真正意义上的病因治疗
