室间隔缺损直径大小、心内分流量多少和肺动脉高压的程度，决定了临床表现的轻重。小的室间隔缺损无任何症状，多是在体检时发现心脏杂音，经超声检查发现室缺。部分患儿可有多汗、心率偏快等表现。中等大小的室间隔缺损常有多汗、心动过速、活动量受限、反复呼吸道感染等。分流量大的患儿在心尖区有舒张期杂音、P2亢进、合并主动脉瓣关闭不全，主动脉区有舒张期杂音。大量心内分流的室间隔缺损常有喂养困难、生长发育迟缓、反复心衰和肺炎等临床表现。大龄患儿合并严重肺动脉高压，则可出现活动后气促、紫绀等晚期症状。胸骨左缘3-4肋间闻及II-III级或III级以上喷射性收缩期杂音，部分患儿可扪及局限性收缩期震颤。
单纯室间隔缺损自愈的可能性较大，尤其是婴儿期。追踪资料表明，多数膜周部小室间隔缺损到1岁时可自行闭合，在随后的幼儿及学龄前期内仍有部分患儿自愈，进入学龄期后则难以自愈。随年龄增长，合并主动脉瓣脱垂和关闭不全的发生率也相应增高。
一般认为小的室间隔缺损不影响患者的心肺功能、全身健康和寿命，中量以上分流的室间隔缺损，婴幼儿期内易有呼吸道感染和心衰，儿童阶段病程相对稳定，若无外科治疗，进入青少年期后，多将发展成器质性肺动脉高压，最终出现艾森曼格综合征。此外，在室间隔缺损的基础上发生心内膜炎，也是人们关注的问题，尽管其发病率不高。瑞士奶酪形缺损的患儿，生后即因大量左向右分流而出现严重的肺动脉高压和心衰，如不尽早做肺动脉环缩术，一般难以生存。
