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西罗莫司在治疗常染色体显性多囊肾病中的应用
近年来，人们对于西罗莫司的关注点不再局限于免疫抑制作用．越来越多的基础和临床试验把研究热点转向其抗增殖特性，分析西罗莫司在治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中的应用效果。
C'eline等通过对ADPKD大鼠模型的研究发现，应用西罗莫司治疗可以明显增加金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-14的表达，从而减少基质的产生，缓解囊性化病变。
2009年1月，西班牙的Ram'on等在肾脏病学透析移植杂志（NDT）上发表了1篇使用西罗莫司降低ADPKD患者肾脏体积、提高肾功能的个案报道。患者是1例42岁的男性，2004年10月出现严重的肉眼血尿，腹部CT显示右肾出血，行右肾切除术后，血肌酐水平稳定在229.84μmol／L以下。2006年6月，患者左肾出现持续性血尿，核磁共振（MRI）检查显示：左肾实质散布有多个大小不等的囊状物，左肾体积17cm×11.5cm×10cm，肾功能恶化，血肌酐爬升至477.36μmol／L。采用多种保守治疗无法控制血尿，患者的生命受到威胁，因此打算行紧急的左肾切除术，但被患者拒绝，以后给予抗血栓药物静脉注射治疗，血尿逐渐停止。由于动物和人体的多囊肾病试验已经证实了西罗莫司治疗肾囊肿有效，所以医师建议患者口服西罗莫司1～2mg／d，共服用8个月。患者在整个治疗过程中耐受性良好，治疗初始肾脏体积是1026ml，治疗8个月后缩小成785ml，在此期问，肾功能和血红蛋白水平得到改善并保持稳定。按照治疗计划，患者2007年2月（使用8个月后）停用西罗莫司。停药后，患者肾功能逐渐下降，于2007年10月开始进行血液透析，且从血液透析开始4个月之后出现严重血尿。2008年1月，患者左肾体积增大至1409ml，并伴多个囊肿，2008年2月，因血尿危及患者的生命，采用手术切除左肾。
尽管已有ADPKD患者肾移植后使用西罗莫司做为免疫抑制剂，从而使肾脏体积较原体积缩小24.8％的报道，但此例ADPKD是非移植的患者，使用西罗莫司后出现肾体积减小，肾功能得到保护，且没有发生出血的情况，说明西罗奠司对肾囊肿和与其相关的囊性出血具有良好的抑制作用。
Qian等在JAmSocNephrol杂志上报道了一组临床回顾性对照研究，该试验选择了16例接受肾移植术的ADPKD患者，其中7例采用西罗莫司为主的免疫抑制方案，9例采用他克莫司为主的免疫抑制方案。两组患者移植术前比较，临床和实验室检查结果差异均无统计学意义。患者在移植术前11个月内接受第1次腹部影像学检查，在移植术7个月后接受第2次腹部影像学检查。经第1次影像学检查，两组总的肝脏体积分别为（3.06±0.47）L和（2.83±0.80）L，两组比较，差异无统计学意义（P=0.80）；第2次影像学检查时，西罗莫司组的总肝脏体积明显下降，较原来的总肝脏体积减小了（11.85±0.03）％，而他克莫司组的总肝脏体积较原体积增加了（14.13±0.09）％，两组比较，差异有统计学意义（P=0.009）。除去行双侧多囊肾切除的患者外，该试验还对西罗莫司组6例和他克莫司组7例患者进行了自身肾脏体积的测量。西罗莫司组患者自身右侧和左侧肾脏的体积分别较原体积减小了（14.76±0.08）％和（15.03±0.08）％，他克莫司组患者自身右侧和左侧肾脏的体积分别较原体积减小了（10.9±0.06）％和（9.0±0.06）％。研究观察到，参与试验的患者自身的多囊肾体积经西罗莫司治疗，有显著降低的趋势，但与他克奠司组比较，差异无统计学意义。可能是因为试验人数太少，也可能因为口服西罗莫司对治疗多囊性肝病的作用大于治疗多囊性肾病。因为西罗莫司在小肠被吸收，经过小肠的系统前代谢和肝P450酶，接着从胆道排泌。这种代谢途径使肝、胆可以直接接触西罗莫司的活性产物，而流经肾脏血液中的西罗莫司活性则相对较低，这可以部分说明该药对多囊肝和多囊肾的不同效应。
虽然多囊肝的体积不会明显影响肝功能，但是会直接影响发病率和死亡率，因此，该项研究所获得西罗莫司治疗可以显著降低多囊肝体积的结论是令人鼓舞的。尽管仍需要前瞻性的试验来证实，但西罗莫司对于严重的多囊性肝病已经显示出潜在的治疗效果。
来源：《中华器官移植杂志》第30卷第6期
