干扰素-γ治疗特发性肺纤维化的研究进展
作者:佚名来源:本站原创点击数:更新时间:2008年04月24日
特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一种原因不明，局限于肺组织的弥漫性肺间质纤维化疾病，呈慢性或亚急性过程，最终导致心、肺功能衰竭。目前IPF发病机制不清楚，由于部分患者出现自身抗体，肺泡毛细血管上有免疫复合物沉积，而认为可能是自身免疫病。应用糖皮质激素、免疫抑制剂或细胞毒制剂等抗炎治疗有一定效果，但疗效不理想，且有较多的不良反应。近年来有关干扰素-y在肺纤维化治疗中的作用受到重视，本文就此作综述。干扰素-y治疗特发性肺纤维化的理论基础
正常情况下的Thl、Th2细胞所分泌的细胞因子处于平衡状态。Thl类细胞因子主要包括白细胞介素一2（IL一2）、^y一干扰素（IFN一^y）、肿瘤坏死因子（TNF）、IL一12、IL一18等，而Th2类细胞因子主要包括IL_4、IL一5、IL一6、IL．10、IL．13、单核细胞趋化蛋白・1（MCP一1）等。
Thl细胞主要介导细胞免疫应答，以Thl为主的免疫应答往往与炎症有关，反应过度时会引起组织损伤。而Th2细胞主要介导体液免疫反应，Th2型应答与感染的持续和慢性化有关，可以抑制免疫炎症，减少过度损伤。Thl型细胞因子IFN一^y可以抑制Th2型细胞因子的功能，而Th2型细胞因子IL_4、IL、1O则可以下调Thl型细胞因子的功能，两者之间相对平衡。一般认为，肺纤维化过程可能是和促纤维化的Th2型反应过强，抗纤维化的Thl型反应不足，Thl／Th2失衡有关。国内钱皓瑜，马希涛对IPF患者和性别、年龄相当的健康体检者血清IFN一^y和IL-4水平的比较显示IPF患者血清IFN一水平显著低于对照组，而IL-4水平高于对照组，表明IPF患者存在ThlTh2失衡，表现为Th2优势表达。对不同疗效的1PF患者治疗前血清IFN．和IL-4水平的比较发现疗效好的1PF患者血清IFN一^y水平显著高于疗效差组，而IL-4水平低于疗效差组。，提示治疗前检测ThlTh2细胞因子水平有可能成为判断预后和疗效的指标。IPF患者治疗后血清IFN一^y水平上升（2±8）pg／ml，与治疗前相比差别无显著性（P>0．05）；而IL_4水平下降（30±15）pg／ml，显著低于治疗前（P<0．001），提示治疗IPF的药物对纠正ThlTh2失衡有一定作用，而IFN^y水平持续不升可能是IPF预后不良的原因⋯。转化生长因子p（transforminggrowthfactorp，TGF―p）被大多数学者公认为是肺纤维化形成与发展的关键性细胞因子。研究发现TGF―B可以促进成纤维细胞增殖和聚集，而应用TGF・B单克隆抗体则可部分抑制其增殖和胶原合成。TGF―B还可促使成纤维细胞表型向成肌纤维细胞表型转化，而成肌纤维细胞参与沉积，在肺纤维化发病机制中起着重要作用。实验证明IFN一^y可以下调小鼠巨噬细胞中TGF―B的过度表达，从而下调前胶原的表达，使问质中胶原积聚减少。关于IFN一对矽肺大鼠肺中IL-4和TGF―p表达的研究表明，IFN一^y治疗组大鼠肺中IL-4和TGF―p阳性细胞分光密度值均低于相应对照组，差异均有统计学意义，认为IFN．^y对矽肺大鼠肺中IL-4和TGF―B表达的具有一定的抑制作用J。高晓方，崔社怀的研究表明IFN一组与模型组比较，肺纤维化程度明显减轻，血清IL_4、表面活性蛋白一A（sP-A）含量显著减低（P<0．01），IFN一^y对博莱霉素所引起的肺纤维化具有明显的治疗作用，IFN一^y可能通过调节失衡的T细胞亚群及减轻肺组织损伤发挥抗纤维化作用。干扰素-y是治疗特发性肺纤维化的曙光
在动物实验中，已有较多文献报道干扰素-y在治疗博莱霉素诱导的肺纤维化模型中有积极意义。在临床试验中，也有不少研究表明干扰素-y在治疗特发性肺纤维化中取得可喜成就。1999年，ZiescheR等的一项小型随机对照实验证实了联合应用干扰素一^y1b和强的松治疗所导致的生理学指标改善显著优于强的松治疗组。该次试验未纳入重症患者。在该试验中，18例强的松治疗无效的患者被随机分为两组，治疗组采用皮下注射IF一lb200每周3次，同时口服强的松7．5mg每天1次；另⋯一・组为对照组，只口服强的松7．5mg每天1次。1年后实验结果：对照组肺总量（totallungcapaci．ty；totallungvolume，TLC）从原先预计值的（66±8）％下降至（62±6）％，相反实验组TLC从（70±6）％增加到（79±12）％，（P<0．001）；静息状态下对照组动脉氧分压（PaO）从原先的（65±6）mmHg下降至（62±4）mmHg，而实验组PaO2从（65±9）mmHg增加到（76±8）mmHg（P<0．001）；最大用力呼吸状态下，对照组PaO从原先的（55±6）mmHg下降至（52±5）mmHg，而实验组PaO，从（55±6）mmHg增加到（65±8）mmHg（P<0．001）。该实验结果显示对照组的肺功能恶化，而实验组的肺功能改善。他们认为IFN．^y的治疗作用与下调TGF．131和结缔组织生长因子（CTGF）的转录有关。RauG等的研究表明，在一个纳入330位IPF患者的随机、双盲、对照临床试验中，实验组采用皮下注射IF№-lb联合小剂量强的松；对照组采用安慰剂联合小剂量强的松。虽然非进展存活患者数没有明显改变，但干扰素-1b治疗组于对照组相比可见死亡率降低的趋势（9．916．7％；P=0．08；hazardratio=0．6）。基础FVC大于预计值的62％的患者应用IFN一治疗可以降低死亡率（P=004）；而基础FVC小于预计值的62％的患者应用IFN一治疗则两组无差别（P：0．6）。干扰素-y治疗特发性肺纤维化的疗效尚不确切正如前文所述，RaghuG等的研究仅表明干扰素^y一1b治疗组于对照组相比可见死亡率降低的趋势（9．9s16．7％；P=0．08；hazardratio=0．6），但非进展存活患者数没有明显改变，两组之间差异没有统计学意义。Sanjaykalra，MD等于2000～2002的研究表明，干扰素-y治疗重型特发性肺纤维化并无明显疗效。在这个试验中，2l位特发性肺纤维化患者，接受IFN．治疗后，仅有一个患者症状和肺功能有改善；有7位患者因疗效不满意而中断治疗；有11位患者死亡；随后的肺功能检查中，除一名患者有所提高，其余患者的肺功能均恶化。作者认为此次试验结果与ZiescheR等的结果差异如此之大，一方面可能是此次试验所纳入的患者病情较重，或者ZiescheR等实验中患者添加小剂量的糖皮质激素有关；另一方面可能有与用药时间较短有关，然而可能性不大，因为在平均用药8．2个月后，仍然未见有改善的趋势。
干扰素y在治疗特发性肺纤维化的过程中存在不良反应和大多数药物一样，IFNy也有其不良反应。IFNy出现不良反应较为多见，但通常较轻微，在使用常用剂量时大多是可逆的，这些不良反应包括头痛、乏力、僵直、流感样症状、抑郁、肌痛及粒细胞减少症、嗜睡、食欲减退及精神症状。严重的不良反应主要是急性呼吸衰竭（acuterespiratoryfailure，ARF）。Honore等报道了4例晚期特发性肺纤维化患者使用IFN-后很快发生ARF。这4例均为男性患者，有吸烟史，其中两例经过肺组织活检确诊，有两例有家族性的肺纤维化。这4例患者经强的松治疗一段时间后肺功能进一步恶化。肺总容量（TLC）低于预计值的45％，肺一氧化碳弥散量（diffusingcapacityofthelungforcarbonmonoxide，DLCO）低于预计值的30％。分别注射IFN-6次、35次、2次、2次后，患者出现缺氧、高热、呼吸困难等症状，并且低氧血症进行性加重，高流量吸氧难以纠正。胸片和胸部cT示肺部出现新的毛玻璃样阴影及蜂窝样改变。血细胞计数，血生化指标，血、尿培养，心电图检查均无异常。广谱抗生素抗感染、利尿、抗凝、大剂量甲基强的松龙冲击等经验性治疗无效。4例患者均死亡，其中一例是发生在右肺移植术后。病理检查显示在普通型问质肺炎的基础上，并发了急性弥漫性肺泡损伤。作者认为IFN-是诱发ARF的主要原因，理由如下：ARF在IFN．注射以后很快发生；没有发现导致疾病恶化的其他原因；肺血流动力学和超声心动图正常，排除了心力衰竭的可能；先前已经有实验证实IFN-与人的ARF有关；IFN一可以加重动物模型的肺部感染，导致过敏性肺炎；IFN一y诱发人自身免疫性疾病的急性恶化。作者建议在更深入的研究之前，终末期和家族性的肺纤维化避免使用IFN-治疗。Selman等认为IFN．是诱发ARF的可能分子机制为：IFN削弱上皮细胞、内皮细胞的紧密连接和屏障功能，增加内皮细胞的通透性。TerenceM．OConnor等认为IFN一也可能诱使特发性肺纤维化患者肺泡上皮细胞程序性死亡。
目前，IFN一y在特发性肺纤维化中的作用是近年来的研究热点。现已证实，IFN一y具有抑制多种细胞因子，抗纤维化的功能。但在临床研究中，部分研究结果显示疗效不确实，且存在严重不良反应。因此，是否能将其运用于临床取得良好疗效并减少其副作用，有待于进一步研究。
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