原发性胆汁性肝硬化32例分析

原发性胆汁性肝硬化32例分析首席医学网2008年08月25日14:34:15Monday中华临床医师杂志征稿内科临床新进展研讨班长城国际心脏病学会议血液净化技术学习班医学类核心期刊征稿膝关节置换二届研修班2009世界高血压大会护患沟通技巧培训班全国微创外科研讨会IOF亚洲骨质疏松班膝关节置换术研修班全国微创外科研讨会结直肠肛门外科会议口腔正畸学术会议征稿广东研究生学术论坛

作者：黄平作者单位：310014杭州市第六人民医院

【关键词】原发性胆汁性肝硬化

　　原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis,PBC）是一类由自身免疫机制介导的、以肝内小胆管进行性非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病,进一步可发展至肝纤维化与肝硬化［１，2］。本病早期表现隐匿,易被误诊，近年来随着分子生物学和免疫学的迅速发展,PBC的诊断水平明显提高。现对32例PBC进行回顾性性分析，报告如下。

　　1临床资料

　　1.1一般资料

　　参照2000年美国肝病学会（AASLD）的诊断标准［3］:碱性磷酸酶（ALP）等指标升高，上腹部B超或ERCP、MRCP检查示胆管正常，血清抗线粒体（AMA）或AMA-M2亚型阳性（如果血清AMA/AMA-M2阴性,需病理检查符合PBC的改变）。已排除甲、乙、丙、戊、庚型病毒性肝炎和肥胖、酒精、病毒、药物等因素所引起的肝脏损伤。1995年5月至2006年12月在本院就诊的PBC患者共32例,男2例,女30例（男女比例为1:15），年龄（50.12±9.56）岁，病程0.5～20年（平均6～8年）。皮肤瘙痒28例，黄疸30例，黄疸瘙痒同时存在20例，肝肿大24例，腹水9例，皮肤色素深10例，口干、眼干合并黄疸5例，黄色瘤4例，蜘蛛痣4例，关节疼痛3例。7例伴发其他自身免疫性疾病,其中5例干燥综合征,2例Graves病。按Child-Pugh分级法分级,A级8例,B级15例,C级9例。免疫指标中AMA阳性30例（93.75%）,抗体滴度1:1006例,1:3208例,1:100013例,1:32003例。AMA-M2阳性25例（78.13%）。抗平滑肌抗体阳性18例（56.25%）,SSA抗体阳性1例,抗细胞骨架抗体阳性2例,抗着丝点抗体阳性2例。病理改变Ⅰ期5例,Ⅱ期8例,Ⅲ期10例,Ⅳ期9例。

　　1.2治疗方法

　　所有患者均用熊去氧胆酸（UDCA）450mg1次/d、甘利欣及思美泰治疗,治疗效果欠佳或伴发其他自身免疫性疾病者加用强的松30mg1次/d口服,每2周减量,予维持量3～6个月。

　　1.3观察指标

　　治疗后临床症状改善情况及并发症的发生情况，治疗前、后每个月复查血生化指标的变化。

　　1.4统计学方法

　　应用SPSS10.0统计软件，数据用（x±s）表示，t检验及方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2.1疗效及副作用

　　26例患者给予药物治疗后随着肝功能逐渐好转,乏力、皮肤瘙痒、黄疸、纳差、腹胀、厌油等症状均有一定程度的缓解；6例用UDCA、甘利欣及思美泰治疗后效果欠佳加用强的松治疗，但随着治疗时间的延长,2例出现低钾血症（最低为311mmol/L）,2例出现高血糖症（用药前血糖正常,用药后最高分别为719mmol/L和618mmol/L）,1例感染（化脓性牙龈炎）,经常规处理后均坚持用满4周，1例瘙痒症状持续存在，经纳络酮治疗后改善。1例药物治疗效果欠佳行肝移植，术后恢复良好。

　　2.2主要生化指标改善情况

　　见表1。表1治疗前及治疗后1、2个月主要生化指标（略）注：与治疗前比较，P<0.05,P<0.01；治疗后组间比较，△P<0.05

　　3讨论　　PBC的发病机制尚不完全清楚,但众多研究提示本病可能和自身免疫有关:（1）PBC有家族聚集性；（2）95%患者血清AMA和（或）AMA-M2亚型阳性,在肝功能正常患者中,AMA为PBC所特有,尤其是AMA-M2高度阳性为PBC的血清学诊断标志［４］，还可发现许多血清自身抗体,包括抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗血小板抗体等,其中AMA和ANA与PBC最密切相关［５］，70%～80%患者IgM呈多克隆性增高,且见于疾病早期；（3）和其它自身免疫疾病一样,PBC和人白细胞抗原（HLA）有一定关联性（主要是HLA-DR8）；（4）肝脏病变部位浸润的淋巴细胞主要为CD4细胞,且以Th1占优势，PBC患者IL-6、IFN-γ、TNF-α均升高,表明PBC患者的Thl和Th2类细胞因子均出现异常［６］；（５）胆管上皮细胞HLA-é类抗原表达增强,而且表达HLA-ê类抗原；（６）常合并其它自身免疫性疾病,如干燥综合征、类风湿性关节炎、硬皮病等。　　PBC主要病理特点是慢性进行性非化脓性破坏性小胆管炎，表现为肝内胆管炎症、肉芽肿形成、局灶性汇管区淋巴细胞聚集、胆管纤维化、汇管区周围胆汁淤积、胆管缺失等。其经过分为4期：Ⅰ期：胆管炎期或广泛胆管损害期；Ⅱ期:胆管增生期；Ⅲ期:瘢痕形成期（瘢痕和纤维化期）；Ⅳ期:肝硬化期。肝组织活检是诊断本病最直接的根据。　　PBC主要见于中年女性（约占90%）。该病起病缓慢,早期常无任何自我症状,随着病情进展,乏力是最常见的主诉。在黄疸出现前常有皮肤瘙痒,一般在瘙痒发生后半年至2年出现黄疸，约25%病例瘙痒和黄疸同时出现。腹胀、肝区不适等也常见。有30%患者无任何自我感觉,常在体检时发现转氨酶升高或GGT、ALP升高。由于胆汁淤积,影响脂肪吸收,可出现脂肪泻,大便次数增多。脂溶性维生素吸收障碍可致骨质软化和骨质疏松,出现病理性骨折和脊椎压缩性骨折。长期黄疸可导致皮肤黄色瘤，黄色瘤也可发生在眼睑内眦。在疾病后期常有色素沉着,皮肤黝黑。肝脾肿大、门脉高压提示病情进展和疾病晚期。PBC常伴随其他自身免疫性疾病表现,最常见为干燥综合征（70%～90%）、肾小管酸中毒（60%）、胆结石（30%）、关节炎（15%～20%）、甲状腺疾病（15%～25%）、硬皮病（15%）、雷诺综合征（15%）等。此外,有些患者还可合并炎症性肠病、IgA肾病、血管炎、免疫性溶血性贫血、特发性骨髓纤维化、特发性血小板减少性紫癜等。PBC起病隐匿,有一个相对可以预测的演变过程：（1）肝功能正常无症状期：AMA或AMA-M2阳性,肝功能正常,无症状；（2）肝功能异常：AMA或AMA-M2阳性,肝功能异常（特别是ALP或GGT）,无症状；（3）症状期：出现慢性淤胆的临床表现；（4）失代偿期：出现失代偿肝硬化的表现。从无症状到有症状平均6～8年,从出现症状到死亡平均8～10年。　　UDCA最初用于治疗胆固醇性胆结石,对原发性硬化性胆管炎（PSC）、囊性纤维化并慢性肝病、某些药物性肝损害及各种慢性肝炎等亦有效。近年来大量的临床资料表明,UDCA治疗PBC有效,尤其对黄疸未出现的早期患者。UDCA能有效地改善肝功能和延缓门脉高压的发生,延长生存期或移植前期［７］。UCDA用量国外一般多主张采用成人13～15mg/（kg·d）,个别患者可加大到20mg/（kg·d），幼儿20～25mg/（kg·d）,分次饭后服用,也可作为单次剂量睡前服用。由于该药能改善生化学指标,延缓肝脏组织学进展,从而延长生存期,降低肝移植的必要性，但不能治愈本病,即使治疗多年,停药后仍可反跳,因此应长期乃至终生服用。UDCA不良反应轻微,少数患者在治疗初期出现腹泻和（或）瘙痒症状加重。治疗有效的标志为血浆碱性磷酸酶在6个月内下降。目前对用激素治疗PBC仍然有较大争议,主要是缺乏大样本随机对照研究的证据支持。皮质激素合用UDCA治疗并不优于单用UDCA,而且增加了骨质疏松等不良反应，故目前国内外学者均不主张将其作为常规治疗药物。但是对于早期（Ⅰ、Ⅱ期）PBC单用UDCA效果不佳或合并其他自身免疫性疾病的患者可考虑皮质激素治疗，一般多采用强的松龙30mg/d,每2周减少剂量,最后维持至10mg/d。近年国外采用皮质激素布地奈德与UDCA合用,较单独应用UDCA对组织学改善更佳,而副反应较轻［8］。过去曾采用多种免疫抑制药物如苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和环孢素A及抑制纤维化的药物如铜螫合剂D2、青霉胺、秋水仙碱等治疗，但这些药物效果多不理想。Combes等［9］报告265例随机对照研究,治疗组用甲氨喋呤联合UDCA15mg/（kg·d）,对照组单用UDCA。50%患者在入组时为Ⅲ期和Ⅳ期,平均治疗7.6年，结果发现,联合治疗并没有提高治疗效果,无论是病死率、肝移植率、失代偿发生、组织学进展等与单用组差异无统计学意义。单纯PBC不主张应用免疫抑制剂治疗。　　瘙痒是PBC最明显的症状之一,药物治疗首选消胆胺,对消胆胺无效的患者,可选用利福平、DEAE2右旋糖苷和苯巴比妥。此外,阿片类受体拮抗剂、甲睾酮、皮质激素、西咪替丁、恩丹西酮和短疗程紫外线日光光疗，均有减轻瘙痒的作用。如果这些疗法均无效,可选择血液透析方法以改善症状。顽固性难治性瘙痒也是肝移植的适应证之一。　　晚期和进展性PBC需要进行肝移植。目前国内对于肝脏移植治疗PBC尚无统一标准,综合国内外多组报道,大多认同英国Neaberger［１0］所归纳的手术指征:（１）难以控制的乏力、瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降；（２）若不实施肝脏移植术预计生存小于1年者。符合肝脏移植术指征的PBC患者,手术时机的选择对于术后病死率、生存时间等指标有很大的影响。现在认为用Mayo评分评定手术时机优于用Child-Pugh评分判定［１1］。一般认为,Mayo方法评分达7.8分时最适于行肝脏移植术,若评分增加则术后生存率、长期存活时间有所下降,住院时间、住院费用则会增加。PBC患者肝移植术后1年存活率达90%,3～5年存活率为60%～70%。术后复发率为15%。

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