肝内胆管癌的病因至今尚不十分清楚，已发现与下列因素有关。
1、胆道慢性炎症，感染因素
长期的慢性炎症刺激是胆管癌发生的基础，因为临床上发现与胆管癌有联系的疾病均可导致胆管慢性炎症，胆汁中某些物质(如胆汁酸的代谢产物)长期对胆道黏膜的刺激，导致上皮不典型增生。
2、胆管，胆囊结石
20％～57％的胆管癌患者伴有胆结石，因而认为结石的慢性刺激可能是致癌因素。
3、溃疡性结肠炎
有报道，溃疡性结肠炎患者胆管癌发生率较一般人群高10倍，伴溃疡性结肠炎的胆管癌患者发病年龄较一般者早20～30年，平均为40～45岁，常有长期的结肠炎病史。病人门静脉系统的慢性菌血症可能是诱发胆管癌和PSC的原因，病变多波及全结肠，溃疡性结肠炎致胆道癌可能与慢性门静脉菌血症有关。
4、胆管囊性畸形(先天性胆管扩张症)
先天性胆管囊肿容易癌变已成为共识，先天性胆管囊肿病人胆管癌的发病率高达2.5％～28％，胆管囊性畸形者发生癌变较正常人早20～30年，尽管75％的胆管囊性畸形在婴儿期和儿童期出现症状。但就胆管癌的发生来说，有3/4的患者是成年期出现胆管囊性畸形症状者。关于胆管囊性畸形导致胆管癌变的机制，有人认为胰管汇入胆管的开口异常高时，会使胰液反流入胆管引起胆管上皮恶变，其他可能导致恶变的因素有胆汁淤滞、结石形成和囊腔内慢性炎症等。
5、肝吸虫(中华分支睾吸虫)感染
华支睾吸虫感染也被认为与胆管癌的发生有一定联系，虽然华支睾吸虫多寄生于肝内胆管，但也可寄生在肝外胆管。虫体本身及代谢产物对胆管黏膜上皮长期刺激，引起胆管黏膜增生，产生瘤样改变、癌变。
6、胆道手术史
胆管癌可发生在手术多年之后，可发生在不含结石的胆管，主要是慢性胆道感染导致上皮间变，常是在胆道内引流术后。
7、放射性二氧化钍
与钍有接触史的患者中，胆管癌的发病年龄较无钍接触史者早10年，其平均潜伏期为35年(接触钍后)，且较多发生在肝内胆管树的末梢。
8、硬化性胆管炎
恶变原发性硬化性胆管炎(PSC)病人患胆管癌的机会也高于一般人群，PSC亦与溃疡性结肠炎有关。
9、乙型肝炎病毒感染
国内部分胆管癌病人伴有乙型肝炎病毒感染，二者之间是否有联系尚待进一步阐明。
10、K-ras基因突变
近年来分子生物学研究表明，胆管癌K-ras基因12密码子突变率达77.4％，说明K-ras基因突变在胆管癌的发生中可能起比较重要的作用。
此外，可能与胰液反流，胆汁淤滞，结石形成，胆管良性肿瘤恶变，肝脏干细胞的肿瘤样分化有关，均可造成对胆管黏膜的慢性炎症刺激，进而诱发胆管癌。
