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胸腺切除治疗重症肌无力围术期处理及疗效评价
2015-12-28
放心医苑网
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胸腺切除治疗重症肌无力围术期处理及疗效评价
中华神经科杂志1998年第6期第31卷论著作者：杨明山潘铁成徐金枝高波廷曹学兵单位：430030武汉，同济医科大学附属同济医院神经科（杨明山、徐金枝、高波廷），胸心外科（潘铁成），附属协和医院神经内科（曹学兵）关键词：重症肌无力；胸腺切除；围术期处理【摘要】目的对行胸腺切除术治疗的重症肌无力病人按围术期处理，进行疗效评估。方法应用胸腺切除术治疗的64例重症肌无力病人，手术前后口服皮质类固醇、胆碱酯酶抑制剂，静脉滴注丙种球蛋白，并行血浆置换等以缓解肌无力症状。测定外周血乙酰胆碱受体抗体(achrab)和胸腺瘤相关抗体（caeab）的滴度。结果病人组术后achrab滴度明显下降，而caeab则无明显变化。术后随访1～10年，总缓解率为81.3%。结论所有重症肌无力病人，只要手术前后应用皮质类固醇调整免疫功能以及胆碱酯酶抑制剂、大剂量丙种球蛋白和血浆置换疗法等缓解症状，均可接受胸腺手术治疗，不受年龄、性别和病程的限制。perioperativemanagementofthymectomyformyastheniagravisanditstherapeuticevaluationyangmingshan,pantiecheng,xujinzhi,etal.departmentofneurology,tongjihospital,tongjimedicaluniversity,wuhan430030【abstract】objectivetoassessthetherapeuticeffectsofperioperativelyphasemanagementofthymectomyformyastheniagravis(mg).methodssixty-fourcasesofmgweretreatedonthebasisoftheperioperativemanagementofthymectomy.thepatientswithmgtookorallycorticosteroidsandcholinesteraseinhibitor.intravenoushigh-doseimmunoglobulinandplasmaexchangewereperformedtoalleviatethesymptomsinthepatientswithgeneralizedmgbeforeandafteroperation.peripheralbloodacetycholinereceptorantibody(achrab)titersandthymoma-associatedantibody(caeab)titersweredetermined.resultstheachrabtitersweresignificantlydecreasedafteroperation,whilecaeabtitershadnoobviouschange.thetotalremissionrateinthepatientswas81.3%duringthefollow-upof1to10yearsafterthethymectomy.conclusionthymectomycouldbeperformedinallthemgpatientswhoreceivedthetreatmentofcorticosteroidsforregulatingtheimmunefunction,andhadintravenoushigh-doseimmunoglobulinandplasmaexchangeforalleviatingthesymptomsbeforeandaftertheoperationinspiteofthedifferenceinage,sexandthecourseoftheillnessinthepatients.radicaloperation,properanesthesiaandappropriateuseofantibioticswereessentialforthymectomytobesafelyperformedandthelong-termcurativeeffectstobeenhanced.【keywords】myastheniagravisthymectomyperioperativemanagement重症肌无力（mg）是神经科领域内比较常见的疾病之一，严重时发生肌无力危象，死亡率较高，药物治疗可获得暂时效果。胸腺切除术后大多数病人可获良好的远期效果，但mg病人难以耐受麻醉药物，且经受不起手术的打击，手术后近期容易出现肌无力症状加重，甚至发生危象而死亡。我们对64例mg病人在围术期进行一系列处理，保证了手术的安全，提高了近期和远期效果，扩大了手术适应证。资料和方法一、临床资料1.病人组：1983～1995年对64例mg病人进行围术期处理，男39例，女25例。4～13岁6例，14～40岁34例，41～63岁24例。病程半年至1年19例，2～5年35例，6～12年10例。眼肌型7例，全身型57例，曾经发生过危象的33例。伴有胸腺瘤49例，胸腺增生14例，胸腺退化1例。2.我院对照组：1983年以前我院未按围术期处理的5例mg病人，男3例，女2例。17～40岁4例，44岁1例，病程都在5年以内，均为全身型mg，都发生过肌无力危象。伴有胸腺瘤3例，胸腺增生2例。3.外院对照组：1983～1995年在外院未按围术期处理的18例mg病人，男14例，女4例。9岁2例，16～40岁10例，41～57岁5例，67岁1例。病程半年至1年7例，2～5年9例，6年以上2例。眼肌型7例，全身型11例，其中4例曾发生过危象。伴有胸腺瘤14例，胸腺增生4例。二、治疗方法1.术前和术后应用肾上腺皮质激素调整免疫功能：我们采用中剂量冲击小剂量维持疗法，这种方法疗效比较巩固，副作用比较轻微。成人术前每天给泼尼松60mg，分3次口服，两周后逐渐减量至每天5～10mg，至少维持用药1年。术前一般应用肾上腺皮质激素1～3个月，待症状缓解后再行手术治疗。术后每天静滴氟美松10mg，连用10天，以后改为口服维持剂量。2.术前、术中和术后应用胆碱酯酶抑制剂控制症状，缓解肌无力危象：成人用吡啶斯的明每天180～360mg，分3～4次口服，如果症状严重还可增加剂量。手术开始前肌注新斯的明1.5mg和阿托品0.5～1mg，随后将新斯的明2mg+阿托品1mg加入5%葡萄糖液500ml中缓慢静脉滴注，以保证手术时的安全，术后可重复上述药物静脉滴注，24小时后继续口服吡啶斯的明。3.有20例病人应用胆碱酯酶抑制剂和激素都不能完全控制肌无力症状，静脉滴注大剂量丙种球蛋白(100～400mg/kg)调整免疫功能后症状缓解，保证手术能及时进行和术后症状的控制。我们采用每次600mg+生理盐水400ml缓慢静脉滴入，病情严重者每天1次，连用5天，以后每周1次，连用5次。病情不重者，每周1次，连用5～10次。4.对8例肌无力症状严重或肌无力危象的病人，采用血浆置换疗法，特别对既有肌无力危象又有胆碱能危象的病人更为合适，既可清除致病的乙酰胆碱受体抗体（achrab），又可清除蓄积的胆碱酯酶抑制剂，缓解了危象，控制了肌无力症状，创造了接受胸腺手术的有利条件。有3例术后近期症状加重，立即行血浆置换疗法，症状迅速控制。每次清除血浆1000～1500ml，每周1次，连续5～8次。5.合理选用抗生素预防和控制感染：我们选用对神经肌肉接头传递功能无阻滞作用的抗生素，避免了由于抗生素应用不当导致的mg加重反应，首选青霉素、头孢菌素或氯霉素，次选大环内酯类或喹诺酮类抗生素。6.合理选用麻醉药物：均采用气管插管麻醉，避免应用箭毒类麻醉药物，用呼吸机辅助呼吸，术后当呼吸循环功能稳定时拔气管导管，再观察10～20分钟，无呼吸困难和紫绀表现，能指令性咳嗽、抬头或活动肢体时，脱离麻醉机。7.手术方法：采用正中胸骨劈开法切除胸腺（包括肿瘤）和清扫纵隔脂肪，避免遗漏，前纵隔脂肪清扫范围应是上起胸廓入口（包括甲状腺下极），下抵膈的两侧膈神经以内的心包外所有脂肪组织。8.胸腺瘤对周围组织有浸润者，术后应用纵隔放疗，最好同时行脾脏放疗。9.术后口服中药扶正强筋片，每次6片，每天3次，连用1年。扶正强筋片由紫河车、黄芪、升麻、刺五加、附子和麻黄组成，能调整免疫功能、提高治疗效果，特别是在激素减量和停用后，可以巩固疗效和预防肌无力症状复发。三、实验室检查术前1～2周和术后6个月有40例检测了血清achrab，其中胸腺增生10例，胸腺瘤30例，有38例检测了血清胸腺瘤相关抗体（caeab），其中胸腺增生10例，胸腺瘤28例。achrab滴度0.5nmol/l判为异常（阳性），病人与正常人caeab滴度比值（p/n）为2.00判为异常（阳性）。四、临床转归评定［1］稳定缓解：术后逐渐取消免疫抑制剂和胆碱酯酶抑制剂，肌无力症状稳定缓解，在随访过程中无加重和复发。药物缓解：术后不能停用免疫抑制剂，但药量有所减少，肌无力症状比术前明显减轻，病情基本稳定。部分缓解：术后免疫抑制剂和胆碱酯酶抑制剂剂量未减少，但部分症状有所缓解。无改善：术后病情无变化或加重。死亡：指术后远期（6个月以上）死亡。五、随访病人组随访半年至1年的10例，2～3年13例，4～5年21例，6～10年18例，10年以上2例。外院对照组随访1～2年4例，3～5年4例，6～10年5例，10年以上5例。我院对照组1例失访，3例在术后1个月内死亡，1例于术后3个月内死亡。结果术后近期（6个月以内）加重反应：病人组9例（9/64，14.1%），我院对照组4例（4/5），外院对照组8例（8/18，44.4%），病人组与另两组比较，差异均有显著性意义（χ2检验，p＜0.05）。术后累积缓解率比较：病人组术后稳定缓解25例（39.1%），药物缓解20例（31.3%），部分缓解7例（10.9%），总缓解率为81.3%，此外，无效5例（7.8%），死亡7例（10.9%）。外院对照组术后稳定缓解8例（44.4%），药物缓解4例（22.2%），部分缓解2例（11.1%），总缓解率为77.8%，此外，无效2例（11.1%），死亡2例（11.1%）。两组总缓解率经χ2检验，差异无显著性意义。术后死亡率和远期存活率：病人组死亡7例（7/64，10.9%），远期存活57例（89.1%），我院对照组死亡4例（4/5），另1例失访，外院对照组死亡2例（2/18，11.1%），远期存活16例（88.9%），病人组与我院对照组比较，差异有显著性意义（χ2检验，p＜0.05），与外院对照组比较，差异无显著性意义。胸腺增生组和胸腺瘤组术后疗效比较：病人组和外院对照组胸腺增生病人共20例，胸腺瘤病人共62例。胸腺增生组稳定缓解13例（13/20，65.0%），药物缓解4例（4/20，20.0%），部分缓解1例（1/20，5.0%），总缓解率90.0%，此外，死亡2例（2/20，10.0%）。胸腺瘤组稳定缓解20例（20/62，32.3%），药物缓解20例（20/62，32.3%），部分缓解8例（8/62，12.9%），总缓解率为77.5%，此外无效7例（7/62，11.3%），死亡7例（7/62，11.3%）。两组总缓解率和死亡率经χ2检验，差异均无显著意义。achrab和caeab水平的变化见附表，术前与术后抗体水平差异行t检验。附表胸腺切除术前后血清抗体水平的变化胸腺切除术前后血清抗体水平的变化（x±s）组别achrab(nmol/l)caeab(p/n)术前术后术前术后胸腺增生组0.88±0.190.48±0.19*1.2±0.31.6±0.9胸腺瘤组0.82±0.210.63±0.19△3.1±1.13.0±1.2注：与术前比较，*p＜0.01;△p＜0.05;p/n表示病人与正常人之比值讨论近年来随着免疫学的进展，逐渐明确了胸腺在机体免疫中的重要作用及其与mg发病的关系。据统计，75%的mg病人有胸腺异常，其中85%为胸腺增生，15%为胸腺瘤，因此，治疗方法也逐渐由对症治疗转移到去除病因的根本治疗。胸腺切除术治疗mg的理论基础在于：(1)手术除掉了提供抗原刺激的类肌细胞和胸腺瘤细胞；(2)除掉了胸腺生发中心内的抗体生成细胞；(3)除掉了记忆t细胞和辅助t细胞产生和成熟的基地，这两种t淋巴细胞在辅助、诱导b淋巴细胞产生自身抗体中起着重要的作用；(4)切断了胸腺素的来源，解除了胸腺素对乙酰胆碱合成和释放的抑制［2～4］。由于手术适应证范围局限，针对胸腺手术进行围术期处理是很必要的。我们采取一系列综合措施，术前、术中和术后应用肾上腺皮质激素和胆碱酯酶抑制剂调整免疫功能和控制肌无力症状，保证手术过程中的安全性。对肌无力症状难以缓解的病人静脉滴注大剂量丙种球蛋白能减少achrab的合成，保护achr免受achrab的破坏，因而可以控制肌无力症状；血浆置换疗法可迅速清除血浆中achrab，可以迅速控制危象，缓解症状，创造接受手术的有利条件，以便选用恰当的麻醉药物和手术过程的呼吸监护，保证手术顺利进行；我们采用了经胸切口，可提供最佳的暴露，能把胸腺组织清除干净。如果手术视野暴露不充分则胸腺组织不易清除干净，残存率可高达13%～60%，会导致术后症状复发。如果发现肿瘤向周围组织浸润明显，术后应做放疗，避免肿瘤复发。中药扶正强筋片能调整免疫功能，对预防复发和巩固疗效都有很好的作用［5～8］。对于术后近期加重反应,病人组明显低于我院对照组和外院对照组，正说明围术期处理的重要性。我们强调术前一定要缓解危象，基本控制肌无力症状，稳定病情，术中、术前、术后胆碱酯酶抑制剂的应用亦是减少近期加重反应的关键。如果术后肌无力症状加重，除应用上述药物外，大剂量丙种球蛋白静脉滴注是行之有效的办法。有1例病人术后发生肌无力危象，立即行气管切开辅助呼吸，进行血浆置换疗法，症状迅速缓解。在外院对照组18例中有12例没有应用肾上腺皮质激素，有5例术中未用胆碱酯酶抑制剂，术前、术后停用胆碱酯酶抑制剂，这5例术后肌无力症状都明显加重，有4例发生肌无力危象。病人组与外院对照组的病人比较，远期总缓解率和远期存活率均无显著差异，说明胸腺切除治疗mg只要渡过近期加重反应，都能取得良好的远期效果［1，4］。胸腺增生组和胸腺瘤组mg病人术前achrab滴度均明显高于正常，术后半年achrab滴度明显下降，临床症状也随之缓解。这一变化在胸腺增生组病人尤为明显，说明mg的发病和加重与血清achrab异常升高有关，与国内外学者的研究结果一致。caeab有辅助诊断胸腺瘤的作用。本组胸腺瘤术前、术后caeab均在正常范围，其中有2例mg病人术前纵隔ct扫描和mri均拟诊断为胸腺瘤，但多次caeab测定均正常，后经手术和病理检查证实为胸腺增生。本结果再一次肯定了血清caeab测定在辅助诊断胸腺瘤中的价值，但为什么胸腺切除术后caeab滴度仍居高不下，尚待研究［9，10］。我们的资料表明，研究组术后近期加重反应的减低，远期疗效的提高和死亡率的降低，都明显优于我院对照组及国内类似报道，也稍优于国外近期报道。胸腺手术是治疗mg的重要手段，围术期处理是保证手术安全性，提高疗效和降低死亡率的重要措施。我们认为,对伴有胸腺瘤的mg病人应尽早手术治疗，对不伴胸腺瘤而有过危象发作的mg病人，以及全身型和延髓肌型病人，经内科治疗症状经常有反复者都应进行手术治疗。只要按围术期处理，缓解危象控制肌无力症状1～3个月后，手术适应证不受性别，年龄和病程的限制。参考文献1mulderdg,gravesm,herrmannc.thymectomyformyastheniagravis:recentobservationsandcomparisonswithpastexperience.annthoracsurg,1989，48：551-555.2杨明山，方思羽，阮旭中，主编.神经科急症诊断治疗学.武汉：湖北科技出版社，1995.403-416.3kornsteinmj,brooksjj,andersonao,etal.theimmunohistologyofthethymusinmyastheniagravis.amjpathol,1984,117:184-194.4scaddinggk,havardcw,langemj,etal.thelongtermexperienceofthymectomyformyastheniagravis.jneurolneurosurgpsychiatry,1985,48:401-406.5jongenjl,vandoornpa,vandermechefg.high-doseintravenousimmunoglobulintherapyformyastheniagravis.jneurol,1998,245:26-31.6arsurael,bicka,brunnerng,etal.high-doseintravenousimmunoglobulininthemanagementofmyastheniagravis.archinternmed,1986,146:1365-1368.7潘铁成，陈启福，张良华.重症肌无力的外科治疗与疗效评价.中华外科杂志，1992，30：244-246.8杨明山，蔡玉祥，徐金枝.扶正强筋片治疗重症肌无力疗效观察.同济医科大学学报，1993，22：30-31.9jailkhanibl,asthanad,jafferynf,etal.asimplifiedelisaforanti-acetylcholinereceptorantibodiesinmyastheniagravis.jimmunolmethods,1986,86:115-118.10vincenta,newsomdavisj.anti-acetylcholinereceptorantibodies.jneurolneurosurgpsychiatry,1980,43:590-600.(收稿：1997-08-01修回：1998-05-11)（责任编辑：jbwq）
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