虽然散发性非毒性甲状腺肿的病因未明，但其发生与一下几种重要因素有关。
1、对甲状腺激素的生理需要量增加由于青春期、妊娠期、哺乳期等。机体对甲状腺激素的生理需要量增加，这提示甲状腺激素的合成量不能满足机体需要量的增加，结果甲状腺代偿性增大。只是散发性甲状腺肿发生最多的原因。同时，生理性对甲状腺激素要求增加，也能使其他原因的单纯性甲状腺肿于青春期与妊娠时期症状明显化或加重。碘缺乏是世界上甲状腺肿的常见原因。虽散发性非毒性甲状腺肿与地方性甲状腺肿不同，但碘摄入不足将促使散发性非毒性甲状腺肿的发生。
2、药物阻碍甲状腺激素的合成有些药物如：硫氰酸盐、过氯酸盐、对淡水杨酸、保泰松、雷锁辛、四环素、碳酸锂、钻盐、秋水仙碱、磺胺类、硫脲类及碘化物等，都能不同程度的抑制甲状腺激素的合成。过来或过长时间地服用这些药物，会使甲状腺激素的合成减少，tsh分泌增加，刺激甲状腺增生肿大，以合成较多的甲状腺激素。
3、生甲状腺肿物质食物中含生甲状腺肿物质，如十字花科植物、木薯、核桃等是缺碘地区发生甲状腺肿的重要因素，而在散发性甲状腺肿的发病因素中也有一定作用。
4、先天性甲状腺激素合成障碍甲状腺中缺乏甲状腺激素合成所必须的某些酶，甲状腺激素或甲状腺球蛋白的生成障碍。有的通过甲状腺腺体的代偿性增生，部分患者尚能维持正常的甲状腺功能，临床仅表现为单纯性甲状腺肿大。
病理变化：早期甲状腺呈弥漫性增生增大，其大小程度不一，有的仅较正常甲状腺大2倍，少数则体积较大。甲状腺的血管很丰富，且质地很脆。显微镜检查发现滤泡细胞增生、肥大，角质减少或完全消失。发病较久而未治疗的甲状腺肿表面可以光滑或呈结节状。切片可以见到组织为一致性谈红色。有的结节特别突出，可与周围组织分开，并有包囊，具有胶性腺瘤性质。显微镜检查发现滤泡充满胶质（胶性甲状腺肿），滤泡细胞呈扁平状。有事不含胶质，与胎儿的甲状腺组织相似，称为胚胎性腺瘤。其他结节则有囊肿形成，这是由于血液循环不良所致，且在其结节内常发生退化性变。有的囊肿含有胶样物质，有的含有澄清液体，多数则含有陈旧或新鲜的血液，局部并可见到纤维化和钙化。
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