非风湿性主动脉瓣狭窄（aorticstenosis，as）是一种常见的慢性进展性疾病，多见于65岁以上的老年人，并随着全球人口的老龄化，患该病的人数还会增多。虽然多数学者认为该病为一种老年退行性病变，但有研究提示，脂蛋白沉积、瓣叶炎症及同时钙化和骨化因素均参与了病变过程（1），故此病最常见的类型为钙化性主动脉瓣狭窄。曾有理论认为，血脂异常参与主动脉瓣狭窄发病，即“胆固醇假设”。此假设曾引起人们极大的兴趣，并设想采用降脂治疗来延缓老年退行性心脏瓣膜病变的进展。
一、血脂异常与主动脉瓣狭窄的关系
老年退行性主动脉瓣狭窄多伴随有传统的心血管危险因素包括高血压、高胆固醇血症、吸烟和糖尿病常等。有研究显示（1），钙化性as病变过程类似于动脉粥样硬化，与已知的心血管危险因素有关。还伴有心肌梗死危险性增高，且主动脉瓣钙化程度越严重，心血管事件发生率越高。
palta（2）等研究发现，血浆总胆固醇（tc）水平>5.2mmol/l患者，as进展速率为低胆固醇水平患者者的2倍。新近yilman等（3）回顾性分析报道，as的进展与tc/低密度脂蛋白胆固醇（hdl-c）、吸烟、冠心病均正相关，其中tc/hdl-c比值是独立的危险因素。bellamy及同事（4）报道了对156例钙化性as患者追踪3.7年的结果，发现as的进展速度、程度与血浆胆固醇水平无关，但他汀类药物降脂治疗则能延缓病程进展。
二、他汀类药物治疗对老年退行性心脏瓣膜病的影响
新近的研究支持老年退行性心脏瓣膜病与体内慢性活动性炎症反应密切相关，即与动脉粥样硬化有相似的病理过程。因此，从理论上推论hmg-coa还原酶抑制剂即他汀类药物对老年退行性心脏瓣膜病进展应该有治疗作用。shavelle等（5）观察到，他汀类能减缓as患者主动脉瓣膜钙的聚集速率62%-63%。aronow7（5）报道，他汀类的使用与as的进展负相关。novaro等（6）回顾性研究了174例as患者的病变进展情况，发现他汀类药物治疗组主动脉瓣膜面积（ava）下降速度（-0.06±0.16cm2/年）明显低于非他汀组（-0.11±0.18cm2/年），多因素分析显示，他汀类药物使用是ava下降速度减低和主动脉瓣压力梯度峰值增高缩小的独立预测因子。bellamy（7）对156例as患者平均随访3.7年发现，他汀类药物治疗组（n=38）的as进展较对照组（n=118）缓慢，ava年变化率分别为-3±10%和-7±13%，主动脉压力梯度增高值分别为9±9mmhg和17±16mmhg，狭窄进展的相对危险性下降了54%。rosenhek等（8）追踪观察211名确立性as患者的瓣膜病变进展情况。结果显示，他汀类药物治疗或他汀类药物加血管紧张素转换酶抑制剂（acei）联合治疗组明显延缓as的进展。而单独用acei组对as的进展无影响，而且acei与他汀类药物合用对as并无额外的益处。该研究还表明，胆固醇基线水平与接受他汀治疗者的血液动力学预后改善无关。francesco等(9)报道，他汀类药物还能延缓主动脉生物瓣膜退化变性的进程。综上所述，现有研究均提示他汀类药物治疗as能获得临床疗效，且其效果并不能完全由他汀的降脂作用来解释，可能有独立于降脂作用以外的机制参与。尽管有多项研究显示他汀类药物可延缓钙化性as的进展，但样本量太小，因此，尚需要大规模的、设计严格的临床研究进一步证实。
三、seas结果及其思考
数年前，曾报道了一项有关他汀治疗主动脉瓣狭窄的随机研究（10），将155例钙化性as患者，随机分为两组：阿托伐他汀治疗组(10mg/d，n=77)，安慰剂组(n=78)。治疗时间平均为25个月，治疗后阿托伐他汀组ldl-c降至1.61±058(63±23mg/dl)，而安慰剂组ldl-c仍为3.39±0.78(130±30mg/dl)。但两组的主动脉射血速率和主动脉瓣钙化积分均无显著性差异。该研究结果表明，强化降脂治疗即不能阻止钙化性主动脉瓣狭窄的进展，也不可能使病变逆转。此试验结果虽为阴性，但仍需更多的试验结果佐证。
2008《新英格兰医学杂志》发表了一项的新临床试验即辛伐他汀和依则麦布对主动脉瓣狭窄的作用（simvastatinandezetimibeinaorticstenosis，seas）结果（11）。依则麦布是为新一型降血脂药，其作用机理为与小肠壁上特异的胆固醇转运蛋白结合，选择性地抑制小肠对胆固醇和植物甾醇的吸收。它可单独或与他汀类药物联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低tc、ldl-c、载脂蛋白b(apob)。seas试验是第一项将他汀类药物和依折麦布联合应用于轻到中度主动脉瓣狭窄患者的大规模随机临床试验。研究结果表明：依则麦布/辛伐他汀(10/40mg)治疗主动脉瓣狭窄但无冠心病的患者，与安慰剂组相比，一级终点（心血管死亡、主动脉瓣事件和缺血事件的复合终点）无差异，二级终点（主动脉瓣事件、瓣膜置换术和血流动力学恶化）在治疗组和安慰剂组间也无明显差异。但两组间心血管缺血事件的发生率显示出差异，表现为治疗组患者中在进行瓣膜置换术同时需行冠状动脉旁路移植术的例数明显少于安慰剂组。除此之外，试验中治疗组患者的癌症发生率和死亡率，与安慰剂组相比有所增加。
seas研究为什么没能获得预期的阳性结果，可能有3点值得我们思考：(1)受试者的选择偏倚。分析以往发表的有关他汀治疗as获益的研究，发现受治疗者均患有高血脂症。然而，对于随机、安慰剂对照试验而言，出于伦理道德考虑，只能把按照现有指南不需要接受他汀治疗的患者作为入选标准。所以，seas研究的受试患者与以往研究的人群完全不同。提示as患者若合并高脂血症，则能从降脂治疗中获益。从现有的资料来看，若不具有他汀类药物治疗适应证的主动脉瓣狭窄患者，也不适合接受他汀类药物治疗。(2)seas研究首次采用了主动脉射血速率和主动脉瓣钙化积分来做为治疗主动脉狭窄进展疗效的标准，是否可采这项指标作为临床研究的一级终点或二级终点的仍有待商榷。(3)血脂异常参与了as的早期发病阶段，而该研究的受试者接受治疗太晚，因而不能影响其远期疗效。当然，也存在血脂异常与as发生、发展间无因果性关联性，低密度脂蛋白仅是主动脉狭窄一个标志物而已。另外一项类似的临床试验(astronomer)正在进行之中，明年即将公布。如果还是同样的中性结果，将会中止降脂治疗主动脉狭窄之路。
此外，seas研究中将一个老问题再一次提出，降脂治疗组癌症的发生率和癌症的死亡率明显增加。针对这一问题，人们易想到是与新型降脂药依折麦布有关。因此，专门对三项应用依折麦布的临床试验放在一起进行综合分析，结果表明依折麦布会长期治疗不会引起癌症发生率增加（12）。
总之，当决定是否给予患者他汀类药物治疗时，不仅仅要看胆固醇水平，同时还要综合评估患者的心血管风险程度，包括要考虑其他危险因素如年龄、血压等。就主动脉瓣狭窄患者而言，降脂治疗目的是降低心血管疾病的风险。对于合并存在心血管高危情况的人群，积极降脂治疗肯定能获得临床益处，且不会对主动脉瓣狭窄产生不良影响。
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