关键词：遗传性疾不心肌病 肥厚性
摘 要 家族性肥厚型心肌病是常染色体显性遗传性疾
中图分类号:R596.1;R542.2 文献标识码:A 文章编号：1005-3271（2000）01-0050-03
家族性肥厚型心肌病（FHCM）是以心肌肥厚
1 连锁分析和致病基因的确定
80年代末期
表1 家族性肥厚型心肌病（FHCM）致病基因的定位
序号疾病染色体DNA位点基因和蛋白名称发现时间肌原纤维节定位1FHCM11q11-12β-肌凝蛋白重链（β-MHC）1990［1］ 粗丝2FHCM15q2α-原肌凝蛋白（α-Tm）1994［2］ 细丝3FHCM1q31肌钙蛋白结合原肌凝蛋白亚单位（TnT）1994［2］ 细丝4FHCM3p肌凝蛋白必需轻链（MELC）1996［3］ 粗丝5FHCM12q23-24.3肌凝蛋白调节轻链（MRLC）1996［3］ 粗丝6FHCM11p11.2肌凝蛋白结合C（MyBPC）1996［4］ 粗丝C区7FHCM19p13.2-q13.2肌钙蛋白抑制亚单位（TnI）1997［5］ 细丝8FHCM+WPW7q3 ? ?［6］ ?9FAHCM+WPW19p13.2-q13.2 ? ?［5］ ?
2 基因型与基因表型的关系2.1 概念 一个基因某个DNA位点上的两个等位基因决定了个体的基因型
2.2 FHCM突变基因型 β-MHC是最早发现的FHCM的致病基因，目前已报道的40多个错义突变，即蛋白中只有单个氨基酸被替换；只发现为错义突变的还有：α-Tm3个（Ala63Val,Asp175Asn,Glu180Gly）［2,10］；MELC2个（Arg154His,Met149Val）;MRLC3个（Glu22Lys,Ala13Thr,Pro94Arg）;TnT2个（Arg145Gly,Lys206Gln）
根据现有资料，Hugh等估计
2.3 突变基因型与基因表型的关系 FHCM患者有
3 FHCM发病机制
至今尚不清楚FHCM的详细致病机制，但有两种
3.1 肌凝蛋白 由成对的肌凝蛋白重链，必须轻链和调节轻链基因共同表达组成。β-MHC为带球形头部的棒状结构，人心肌肌凝蛋白球形头部的三维结构尚不清楚。已发现β-MHC错义突变多集中在靠近头部的5个区［13］，其中一个区与MELC分子结合区相连接。Tohtong［14］发现在转基因果蝇的MRLC突变可使肌纤维激活反应有所丧失；在体外实验中，β-MHCArg403Gln错义突变在骨骼肌中表达后，证明提纯的肌凝蛋白丝滑动速度降低80%，减少了能量输出［15］。Straceski报道［16］unc54MHC错义突变基因能够在线虫中表达出稳定多肽，并能掺入肌丝结构，干扰正常肌原纤维节装配，这是支持“肽类毒剂”假说的有力证据。问题在于Nishi等［17］报道一个日本家系16岁男孩同时有错义突变和无意义突变；男孩父亲系FHCM患者只有错义突变；而母亲和外祖母未患FHCM，只有无意义突变。推测错义突变致病，无意义突变结果为隐性基因表型。
3.2 肌钙蛋白 由3个亚单位组成，即结合肌凝蛋白亚单位（TnT）
3.3 肌凝蛋白结构C 是细胞内免疫球蛋白超极家族中的一员，分子量为141KD，具有结构蛋白和调节蛋白的双重功能。心脏组织中MyBPC异构体不在其它组织中表达。全蛋白有10个功能区，第10区能与肌凝蛋白结合，第8～10区能与肌聚蛋白（Titin）结合［20］,当突变导致MyBPC截短蛋白时，很容易改变或全部丢失最末端8～10区，造成结构和功能损害，因此多数
4 FHCM基因诊断
使用SSLPs和连锁分析技术，首先从已知的9个染色体DNA位点中确定待测家系的候选基因，然后测定核苷酸序列，鉴定出基因型，是定性准确的诊断方法。7个不同基因突变之间的临床表现有所差别，有助于快速筛选致病基因。同时，基因型的确定可使我们明确家系中的阳性患者，特别是对疾病尚未外显的患者进行重点监护，达到有效地防治目的。
基因治疗是指将正常基因转入有基因突变的体细胞中，使之合成具有正常功能的蛋白产物。目前尚处于发展阶段，许多技术难点有待攻克，希望在将来有所突破。
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