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【中图分类号】R575.2+4【文献标识码】B【文章编号】1672-5085（2009）22-0092-02【摘要】对3例肝豆状核变性家系分别进行了系谱分析、遗传咨询、误诊分析、心理支持和健康指导。提示早期正确诊断、早期治疗是本病预后的关键，并且生殖干预可以避免患儿出生。【关键词】肝豆状核变性家系分析遗传咨询肝豆状核变性（HLD）又称Willson病，是一种神经系统常染色体隐性遗传病，因Willson基因（13q4.1）突变致该基因编码的蛋白质发生改变而导致铜代谢障碍，使铜过量积聚于肝、脑、肾、角膜等组织，过量的铜沉积对组织具有毒性作用，引起病变。此病居神经遗传代谢病的第二位，仅次于Duchenne型肌营养不良症（DMD），也是世界上少数几种可治的神经系统遗传性疾病之一，其治疗效果与诊断早晚密切相关[1]。早期诊断、早期治疗是本病预后的关键；早期诊断后给予有效的驱铜治疗，患者可获得正常人的生活质量及寿命，否则为致残性或致死性。为提高对本病的认识并及早诊断，现将我院诊治的3例肝豆状核变性家系回顾性分析如下:1家系1分析1.1先证者女，22岁，已婚，未育，其父母为表兄妹婚配。先证者表现为四肢轻微震颤，动作缓慢笨拙，言语含糊不清等神经系统障碍；常有精神不振、厌食等现象，肝脾肿大，初期被误诊为肝炎，后检测肝炎病毒标志物阴性，排除肝炎。眼科裂隙灯下双侧角膜可见Kayser-Fleischer环。实验室检查患者体内血清铜蓝蛋白降低，血清铜降低，尿铜升高。符合Sternlied诊断标准：①具有肝病或椎体外系病征；②眼裂隙灯下查Kayser-Fleischer环阳性；③血清铜蓝蛋白降低（正常参考值200～400mg/L）。经专家确诊为肝豆状核变性患者。1.2系谱分析从先证者开始调查该家系，4代22位成员中共有2位患者（Ⅱ1和Ⅳ3，其中Ⅱ1已死亡3年），男女均有发病，系谱中患者的分布是发散的，患者的双亲表型正常，提示本病属于常染色体隐性遗传病。人群中肝豆状核变性致病基因频率很低，人群中随机婚配的一对夫妇生育此病的概率极低（1/90×1/90×1/4≈3/10万），但近亲婚配可以从共同的祖先那儿获得相同的致病基因而使后代发病风险显著增高。该家系先证者的父母即为近亲婚配。因此为了预防该病的发生，应禁止近亲婚配。1.3遗传咨询先证者已婚未育，其丈夫正常，作为具有高度责任感和强烈责任心的医护人员，应积极主动对其进行遗传咨询：婚后生育肝豆状核变性患儿的可能性为多大？若想生育正常孩子，应怎样排查此病？肝豆状核变性为隐性纯合体（aa）致病。患者aa和杂合子携带者Aa婚配，其后代有1/2的概率发病。已知该病在人群中的杂合子携带者频率约为1/90，即Ⅳ2是携带者的概率为1/90。所以Ⅳ2和患者Ⅳ3生育Ⅴ1为肝豆状核变性患儿的风险=1/90×1/2≈0.0056=0.56%，属于低风险，但先证者怀孕后还应做产前诊断，可行绒毛取样法、羊膜穿刺法取羊水或脐带穿刺术取胎儿血样，用RFLP连锁分析法等进行基因诊断[2]。若诊断为患儿应及早终止妊娠，避免患儿的出生。妊娠合并肝豆状核变性对母亲和孩子危害极大，一旦妊娠，即有较高的流产率、早产率及围产儿死亡率。另外，肝豆状核变性常使妊娠晚期的孕妇出现妊高症、产后出血、产后感染等并发症。此外，分娩的劳累、脱水、创伤及药物可引起肝细胞进一步损伤坏死，重者可发生肝性脑病，甚至死亡，故对继续妊娠者，应进行严密监护[3]。肝豆状核变性致病基因已准确定位于13号染色体4区1带，故一旦发现肝豆状核变性患者，应尽早对其同胞进行DNA基因分析，而且堂或姨兄弟姐妹最好也做检查，这样有望检出轻症患者、症状前患者，及早进行治疗，可获得好的预后；或检出杂合子，避免杂合子间的婚配，有助于优生优育。本例中建议Ⅳ1、Ⅳ4、Ⅳ5进行基因分析，并对其进行遗传咨询。2家系2分析2.1临床表现1例12岁女孩2年前因出现面黄消瘦、食欲消退及肝大、肝功能异常而在乡镇医院诊断为肝炎，给予保肝治疗，症状时轻时重，后因消化道出血、血小板减少、脾大而臆断为肝硬化并脾功能亢进行脾脏切除术。其弟6个月前因相同症状也被诊断为肝炎，现因症状加重，来我院会诊，眼科发现Kayser-Fleischer环，血检铜蓝蛋白降低，经专家确诊为肝豆状核变性，经询问其父母是近亲婚配，家族中有无此病患者不详。回过头再对其姐进行Kayser-Fleischer环等检查也确诊为此病，住院治疗。2.2误诊分析此病病初多有误诊，国外资料曾报告有3/4病例不能做出早期诊断，国内报道一组病例误诊时间1个月-15年不等[4]。本病误诊原因有：①肝豆状核变性患者以神经症状为首发者占50%，肝病首发者占20%，精神症状为首发者占20%，还有患者以肾损害、急性溶血性贫血、关节病变为首发症状。因为种族、地域差异，饮食结构及致病基因在各脏器的表达水平不同等诸多因素的影响，使首发临床表现及发病年龄变异较大，缺乏特异性及联系性，o临床早期诊断带来了很大的困难，从而容易延误诊治。②本病发病率低，约为1/3万～1/10万，许多临床医生对此病缺乏认识和经验，警惕性不高，思维分析欠全面，以致迁延多年不能确诊。③缺乏循证医学观念，不注重病因的挖掘。④不重视家系调查。⑤基层医院医疗条件有限，所见病例有限。2.3提示诊断任何患者，尤其是儿童和青少年患者，出现下列情况应高度怀疑肝豆状核变性：①其他病因不能解释的肝脏疾病；不能解释的持续性血清转氨酶水平升高；不能解释的暴发型肝炎合并溶血性贫血；不能解释的持续性氨基酸尿，常见于儿童肝豆状核变性患者。②其他原因不能解释的神经系统疾病，特别是椎体外系疾病诸如肢体震颤、肢体运动障碍等；其他疾病不能解释的精神障碍，如学习成绩逐步减退、反应迟钝等，常见于青少年患者。③不明原因的肾小管病变或骨骼病变。④不明原因的反复性溶血性贫血。⑤家族史中有相同或类似疾病（肝、肾、血液、骨关节疾病及精神异常）的患者，特别是先证者的近亲，如同胞、堂或姨表兄弟姐妹等。3家系3分析3.1临床资料1例13岁男孩，摇头仰颈，扭身踢腿，完成精细动作困难，语言粗俗，上课注意力不集中，经常受到老师批评，在当地医院诊断为抽动秽语综合症，退学在家务农，家庭未予重视，未给予治疗，一年来症状不断加重，同时出现精神症状。其妹9岁，时常皱眉头、咬指甲，双上肢震颤且活动时加重，反应迟钝，沉默寡语，待人接物冷淡，留级一年。兄妹两人辗转就医多次，后在我院就诊，发现Kayser-Fleischer环，颅脑CT在两侧豆状核区发现对称性低密度影，血检铜蓝蛋白降低，确诊为肝豆状核变性，住院治疗。经询问父母不是近亲结婚。3.2健康指导肝豆状核变性是铜代谢障碍遗传病，不能根治，只能按“去其所余”原则，去除患者体内过多的铜离子，故该病以坚持服药和饮食疗法较为重要。①促铜排，临床上首选青霉胺和锌盐制剂。青霉胺可以螯合铜离子，降低体内铜离子含量；锌盐制剂除抑制胃肠道对铜的吸收外，还可动员和排泄体内沉积的铜。②饮食中应向患儿及家属说明低铜饮食的重要性。正常人摄铜量约2.5～5mg/d，病人摄铜量限制在1.5mg/d以下[5]，避免使用含铜量多的食物如贝壳类海产品、软体动物、动物肝脏、菌类、坚果类、巧克力、可可等，宜食用含铁丰富的食物，如芹菜、菠菜、莴苣、黄豆、小米等，以减少铜的吸收。含铜量低的猪瘦肉、牛肉、鱼肉、鸡肉、白菜、莲藕、奶类等可作为常规饮食。③不使用含铜的餐具和炊具。3.3心理支持兄妹俩在学校因成绩差以及受到同学们的不友好对待，存在严重的自卑、孤独、胆怯心理，而且他们在辗转就医中不断接受检查和治疗，也遭受巨大的精神冲击而产生恐惧、退缩等行为。所以在对患者进行生理治疗的同时也应进行心理治疗，做到：①在住院治疗中经常与他们进行情感交流，定期对他们进行心理咨询；鼓励他们不放弃学习，写日记表达自己的内心世界，多与同伴交流；采取鼓励、安慰、抚摸的方法消除他们治疗中的恐惧、紧张心情，并逐渐提高他们的社会适应性，提升生命质量。②在治疗过程中，医护人员尽可能以娴熟的技术取得其信任，使他们能以积极向上的心态，积极配合治疗；讲解相关医学知识，增加他们对疾病的认知，以便帮助他们树立信心，争取取得最理想的治疗效果。③和患者父母沟通，说服患者父母首先调整好自己的心态，不要过分焦虑紧张，也不要过度保护，父母在患者面前平静、愉悦、自然的表情对患者来说是一种良好的心理呵护。参考文献[1]王茂贵.儿科进修医师必读[M].北京：人民军事出版社，2000．551-552．[2]陈一拮.妊娠合并肝豆状核变性二例分析[J].中国围产医学杂志，2006，（10）：211-212．[3]王婷，王芳.肝豆状核变性一家系的研究[J].中国优生与遗传杂志，2007，15（9）：117-118．[4]梁秀龄.肝豆状核变性诊断与治疗中需注意的问题[J].中国现代神经疾病杂志，2007，7（1）：4-5．[5]查璐琴.肝豆状核变性的饮食治疗[J].中国误诊学杂志，2004，（8）：1345-1346．
