急性白血病病因病理及临床表现
作者：来源：日期：2008-9-8点击数：
急性白血病（AL）为骨髓中原始与早期幼稚血细胞急剧增生的恶性疾病。其特点为体内有大量白血病细胞无控制地增生，出现于骨髓及许多其他器官和组织，并进入外周血液中，造成骨髓中其他细胞生长繁殖受抑和各器官的白血病细胞浸润。近年来，白血病生物学研究的进展及诊断、分型的精细化，为制定合理的治疗方案以及判断预后提供了重要的手段，白血病的治疗已从传统的化疗发展到诱导分化治疗、免疫治疗、造血干细胞移植治疗及基因治疗等，使白血病患者的无病生存时间延长，预后得到改善。
白血病是国内十大高发恶性肿瘤之―，其发病率为2.76/10万人口，急性白血病明显多于慢性，而且有逐年增加趋势，可发生任何年龄，已成为严重威胁人们生命健康的一种急性性疾病急性白血病在临床分急性淋巴细胞白血病（ALL）及急性非淋巴细胞白血病（ANLL），两者在细胞形态学、年龄分布与治疗等方面有所不同，但它们的表现形式与并发症是相似的。近十余年来美国、日本、英国等国家白血病发生率和死亡率也有上升趋势，全世界约有24万急性白血病患者，我国估计有5万以上患者。
根据急性白血病的临床表现，本病可归属于中医学“热劳”、“急劳”“虚劳”“血证”“温病”等范畴。
【病因病理】
1.正虚邪实《内经》云：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚。”《灵枢・百病始生篇》中也云：“壮人无积，虚则有之。”由于七情内伤，多因忧郁、励烈的精神刺激而伤肝，致气机不畅，气血失和；长期偏食导致脾虚而气血不足，这在儿童较为明显。此外，劳倦、早婚、多次妊娠、房室不节或惊恐伤肾，相火妄动，耗其精髓.使机体阴阳失调、正气衰退，而先天以有胎毒内伏，复感瘟毒，邪毒侵袭，由表入里，骨髓受损。
2.气阴两虚白血病经化学治疗后，邪毒虽去大半，但耗伤气阴，五脏六腑、四肢百骸失养，可见头晕、耳鸣、心悸气短、食少纳呆、便溏；阴虚火旺者，可见腰酸膝软、低热、潮热、自汗；热伤脉络，迫血妄行，则见动血诸证；气虚不摄血，血溢脉外，可见鼻衄、齿衄、肌衄、咔血、吐血、尿血，妇女可见崩漏不止。
3.邪毒内侵由于正气不足，那毒侵袭营血，血热炽盛，伤阴耗血，则见壮热、烦躁、口渴、多汗、面赤头痛、口舌生疮，或见出血；如病邪久恶不去，气血俱虚，可见面白、乏力、懒言嗜卧、动则汗出、舌质淡、苔薄白、脉细弱。
4.痰浊血瘀气虚则血行不畅，日久而气滞血瘀；脾虚生痰，或内热煎熬津液成痰。痰瘀互结，壅塞脉络，或结于胁下，形成Y积状如杯盘，推之不移。正如《医述》中说：“痰之为物，随气升降，无处不到......或颈项成块似疬非病......或胁梢癖积成形。”
白血病在发展过程中，正邪分争贯穿始终。若正气转盛，邪气渐去，则病情缓解；若正气转败，邪毒势强，则病情恶化；气血阴阳甚虚，最后导致阴阳两竭而死亡。总之，白血病的发生发展是虚实夹杂，主要是在正虚的基础上，感受外邪，并与痰、湿、气、瘀热等积结而成。
【临床表现】
―、急性淋巴细胞白血病
1.起病起病可急骤或缓慢，起病急骤的病例以高热、进行性贫血、明显出血倾向及骨、关节疼痛等为首发症状。起病缓慢的病例先有一段时间（数周至数月）进行性乏力、虚弱、苍白、劳动后气短、体重减轻、食欲不振，甚至体内某处疼痛或肿胀，然后表现上述急骤症状。
2.发热、感染为最常见的症状，可以发生在疾病的任何阶段。发热最主要的原因是感染，一般体温高达39-41℃，常伴有畏寒、多汗、盗汗、消瘦、衰竭、全身疼痛等症状。如体温在38℃左右要考虑白血病本身的肿瘤性发热。感染的主要原因为中性粒细胞减少或缺乏，特别当中性粒细胞绝对计数较长时间低于1.0x109/L时。其他因素尚有中性粒细胞质异常；白血血病细胞全身各部位广泛侵润，以及组织出血，增加细菌滋生机会；ALL患者的免疫功能特别是细胞免疫功能减退，抗白血病药物进一步抑制造血和免疫功能，损伤消化道粘膜，使固有的细菌能自口腔、鼻咽、肠道、肛周进入血液等。常见的感染为上呼吸道感染，其中以口腔炎最多见，齿龈炎或咽峡炎、扁桃体周围炎，严重时可发生溃疡甚至坏死。此外，肺炎、甲床炎、中耳炎、肠炎、肾盂肾炎、肛周炎、疖肿也较常见。严重感染可并发菌血症或败血症。有些患者可有发热而找不到感染灶。感染可来源于患者机体（内源性），也可来源于医院环境及工作人员、患者家属（外源性）。细菌感染可发生在病情加重或化疗骨髓抑制而出现粒细胞缺乏时。联合化疗、肾上腺皮质激素及广谱抗生素的应用，促使病人易患条件致病茵和真菌感染，常见感染有念珠茵、曲、隐球菌。有些患者还可发生带状疱疹、巨细胞病毒、肺孢子虫病感染。未缓解的病例常有盗汗，完全缓解时可逐渐消失。
3.出血出血程度轻重不一，部位可遍及全身，以齿龈出血、鼻衄、皮肤瘀点或瘀斑，女性月经过多为最常见症状。颅内出血.、消化道或呼吸道大出血可以致命。结膜或眼底亦可出血，视网膜出血可致视力减退，甚至失明。耳内出血可致眩晕、耳鸣。颅内出血可致头痛、恶心、呕吐.瞳孔大小不等、瘫痪、昏迷或突然死亡。出血的主要原因是血小板明显减少，其他还有血小板功能障碍.凝血因子减少和毛细血管壁浸润等。当血液中白血病细胞急骤增多时（>150x109/L），脑部血管由于大量白血细胞瘀滞并浸润血管壁，易发生颅内出血而致命。在ALL患者，大量肿瘤细胞破坏可诱发DIC发生。
4.贫血早期即可出现，随病程发展迅速加重，常与出血程度不成比例。患者常见面色苍白，伴有软弱、乏力、心悸、气急等。贫血主要由于正常红系造血功能被异常增生的白血病细胞所抑制。此外，无效性红细胞生成、红细胞寿命缩短，以及不同部位的出血，也是导致贫血的一些原因，尤其在白血病晚期。
5.淋巴结及肝、脾肿大ALL淋巴结肿大较ANLL常见，约占75%，多数为全身淋巴结肿大，少数表现为局部淋巴结肿大，如颁下、颈部、腋窝或腹股沟。一般呈轻至中度肿大，质地中等，无压痛，边缘光滑，与周围组织无粘连。有的病例尚有纵隔淋巴结肿大，偶尔有胸腺肿大。肝、脾肿大亦较ANLL常见。肝肿大约占75%,脾肿大约占85%，其肿大程度与病情发展快慢无平行关系。肝、脾肿大一般为轻至中度，质地中等。少数病例可见脾肿大超过肋下6cm。
6.骨和关节疼痛骨和关节疼痛急淋较急非淋常见，约占80%。白血病细胞浸润破坏骨皮质和骨膜时可引起疼痛，以酸痛、隐痛较常见，有时呈现剧痛。临床上常有胸骨下端压痛，对诊断具有意义。病理上可有骨梗塞和骨髓坏死。白血病苑胞还可浸润关节，多数为大关疼痛处局部无红、肿、发热，关节痛以儿童多见。
7.神经系统表现近年来，因ALL化疗后完全缓解率提高，生存期延长，中枢神经系统白血病成为一个比较突出的问题。中枢神经系统白血病可发生在病程的任何阶段，但一般多发生在缓解期，仅1%-2%的患者在确诊时已发生，甚至有以昏迷为首发症状而就诊者。在缓解期发病者可发生在血象和骨髓象复发之前。脑实质局部浸润的表现可与脑瘤相似，脑膜浸润则与脑膜炎相似。脑膜白血病主要临床表现为头痛、头晕、恶心、呕吐、视乳头水肿、颈项强直，但不发热，严重的可出现抽搐、昏迷。脑脊液检查发现压力增高，细胞数增加，蛋白曾加。颅神经直接浸润可引起视力障碍、瞳孔改变、面肌麻痹、眩晕等。脊髓压迫可出现截瘫、大小便障碍。此外，神经根、周围神经也可受累而出现相应的表现。
8.生殖系统症状白血病细胞浸润睾丸致无痛性睾丸肿块，睾丸肿大多为单侧，活检有白血病细胞存在。近年来，随着白血病治疗的进展，生存期的延长，已注意到睾丸和卵巢可成为髓外白血病复发的根源。
9.其他半数以上患者有体重减轻，非感染性发热。少数患者可出现异常肿块，亦可发生胸腔积液，其渗出液可为血性。皮肤浸润表现为局部皮肤隆起、发硬、呈紫红色，有时皮下可触及较硬、微痛的结节。急性白血病活动时或化疗后，大量白血病细胞破坏可致高尿酸而引起尿酸性肾病。化疗和肾上腺皮质激素使用后，常发生水、电解质和酸碱平衡紊乱。
二、急性非淋巴细胞白血病
ANLL的临床表现绝大多数与正常造血骨髓衰竭或/和白血病细胞的组织浸润有关，此外，白血病细胞也可引起凝血障碍和其他代谢异常。
1.与正常造血骨髓衰竭相关的临床表现
（1）贫血：大部分患者有贫血表现，临床上以皮肤苍白和疲乏为最常见的体征和症状，多数为轻至中度贫血，但老年患者或病史较长的患者可以发生严重贫血，出现心血管和呼吸系统的症状，表现为心动过速、呼吸困难，甚至心绞痛和晕厥。个别病例由于红细胞破坏过多或丢失进一步加重骨髓衰竭引起的贫血。
（2）感染：发热是发病时常见的症状。几乎所有ANLL患者发病时粒细胞的绝对值总是减少的，约1/2为粒细胞缺乏。在这些患者，感染是发热最可能的原因，即使找不到临床和实验室感染的证据。对已进行细胞毒化疗的患者，感染更是发热的原因，仅少数患者可能与药物反应或血液制品的输注有关。在急性白血病确诊时，约1/4患者已出现严重的软组织或下呼吸道感染，偶尔并发败血症。感染患者多数为细菌感染，对抗生素应用疗效不佳的粒细胞缺乏症患者要注意是否存在深部真菌感染。
（3）血小板减少引起的出血：急性白血病发病时，血小板减少极为常见，大多数患者均伴有皮肤和粘膜出血，其中以皮肤和牙龈出血最常见，妇女月经过多也较多见。少数患者有眼内出血，最常见的是视网膜出血，出现盲点和视力障碍，玻璃体出血少见，不少患者可有结膜下出血。个别患者可有严重出血，如颅内出血。
2.与白血病细胞浸润有关的临床表现
（1）骨髓病理：在ANLL患者，骨髓细胞学检查呈增生显著活跃。在75%患者，骨髓中白血病细胞占有核细胞总数一半以上。少数患者呈骨髓增生低下，如老年患者和继发于其他肿瘤化/疗后ANLL患者，这些患者骨髓白血病细胞比例可能较低，但至少占有核细胞的30%以上。骨髓检查除发现白血病细胞浸润外，还可发现其他异常，如病态造血、骨髓纤维化和骨髓坏死等。
（2）外周血白血病细胞：ANLL发病时，该细胞总数可以升高、正常或减少，约各占1/3病例，但85%患者外周血可见白血病细胞。10%-15%ANLL病例发病时外周血白细胞数超过100x109/L，即高白细胞血症，这些病例多见于M4型或M5型，常常伴有中枢神经系统和肺浸润，预后较差。高白细胞血症患者易发生致命性出血。少数患者可因不恰当的输血导致高粘滞血症，临床上常表现为嗜睡、步态不稳、视力模糊和昏迷等。极少数初治患者外周血白原始细胞大于30%，而骨髓中则少于30%,未达到急性白血病诊断标准，目前称之为外周血急性白血病。在这些患者中，部分患者可能在几个月以后骨髓中的白血病细胞逐渐升高，对这些患者尤其老年患者，只要临床情况尚可，外周血血小板和正常粒细胞减少尚未具有明显危险性时（血小板<20x109/L，粒细胞<1x109/L），可以暂绥细胞毒化疗。
（3）肝、脾和淋巴结肿大：约40%ANLL患者可发生肝、脾或淋巴结肿大，多数为轻度肿大，不易发现，仅10%患者可有明显的淋巴结和肝、脾肿大。对这些患者要注意检测以排除ANLL演变为急性白血病者。在少数初治ANLL病例，如Phl染色体（十），肝脏肿大特别明显，常需要考虑其他原因，而不要局限于ANLL白血病细胞浸润的惟一原因。
（4）牙龈和口腔粘膜浸润：可见牙龈因白血病细胞浸润而肿胀，偶见舌和扁桃体的白血病细胞浸润。
（5）皮肤浸润：白血病细胞的皮肤浸润可见于各型ANLL,表现为白血病细胞真皮结节，常为多发或遍及全身皮肤，少数患者病损可为散发。皮肤浸润往往高出皮肤表面，通常为粉红色，与小的丘疹相似，一般无瘙痒症状。真皮结节累及整层真皮，皮损中的白血病细胞与骨髓中的表型不甚相同，其原因与真皮中的白血病细胞部分地向巨噬绷胞分化有关。真皮结节偶尔可发生于骨髓或其他组织白血病细胞浸润之前，也可能为病情复发的首发症状。真皮结节对全身的化疗非常敏感，即使ANLL不能取得最终完全缓解，真皮结节一般能完全消失。
（6）骨痛：骨和关节疼痛在ANLL初治患者少见，但在疾病进展、白血病细胞快速升高时骨痛并不少见。骨痛原因与白血病的细胞浸润引起的骨血管阻塞、骨膜张力增高或骨髓腔压力增大有关。骨痛常发生于有造血功能的骨骼，尤以胸骨多见，一般表明骨病与白血病细胞浸润有关。
（7）眼部浸润：ANLL患者白血病细胞浸润可见于眼的任何部位，但较ALL少见。眼部浸润一般发生于原始细胞极度升高（>200x109/L）的患者，以视网膜浸润为主，眼底出血也较多见。眼底镜检查可发现1个或多个罗特斑点.周围伴明显出血。
（8）神经系统浸润：中枢神经系统白血病细胞浸润即中枢神经系统白血病（CNS-L），其临床表现的特征为颅内压升高，头痛、呕吐、颈项强直、视乳头水肿和第Ⅵ对颅神经麻痹等症状。
（9）其他器官的浸润：白血病绷胞还可以浸润肾、肺、胸膜、心脏、心包和胃肠道等脏器，但这些器官的浸润很少于发病初期并发。肺和胸膜的浸润与肺实质及胸腔出血有关，而心脏和心包浸润常与心包出血及心包填塞有关，但这些症状临床上非常少见。
3.与凝血障碍有关的临床表现
凝血障碍与血小板减少引起的出血常同存于ANLL患者，但两者具有不同的临床表现，血小板减少引起的出血以皮肤和粘膜出血为主，而凝血障碍引起的出血则以皮肤瘀斑和血肿为主，尤其好发于骨髓穿刺和其他针刺部位，也有发生重要的内脏出血，包括胃肠道、泌尿生殖道。许多ANILL患者可有凝血因子的轻度异常，尤其是肝脏产生的凝血因子，但这些异常一般不引起临床出血症状。
多数ALL患者是以并发症求治而确诊的，这些并发症主要是感染，白血病患者―旦感染常来势凶猛，进展迅速，尤其是革兰氏阴性杆菌感染，也可为病毒感染：出血是另一种重要的并发症，亦是化疗后骨髓抑制、血小板计数明显减低，导致出血死亡的因素，贫血患者出现脸色苍白、心悸、心动过速、气急、气短等；ALL最常见代谢异常是高尿酸血症，对已有血尿酸增高者，在化疗期间，随白细胞破坏过多，高尿酸血症可以加重。
