病例分析---隐球菌性脑膜炎病例分析【急救医学与危重病讨论版】警惕隐球菌性脑膜炎――北京协和医院20年病例分析
资料来源:医学教育网
隐球菌性脑膜炎是一种严重危害人类健康的中枢神经系统疾病，由于早期诊断比较困难，晚期又缺乏强有力的药物治疗，死亡率很高。近年来，由于免疫抑制剂和糖皮质激素的广泛应用、HIV/AIDS的逐渐增多，本病的发病率有上升的趋势。我们对1981年10月至2001年9月20年间确诊为隐球菌性脑膜炎的26例患者进行总结，以期为提高对该病的诊治水平、改善患者的预后提供一定的帮助。
病例与方法
1981年10月至2001年9月这20年间，本院共确诊隐球菌性脑膜炎26例，其中男12例，女14例，男女之比1∶1.17；年龄5～62岁，平均35.6岁，入院时发病最短16天，最长6个多月，平均58天[医学教育网整理发布]。在我院从入院到确诊所需时间1天～26周，平均2周。有明确鸽子接触史者12例。
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这26例病人中，16例有基础疾病（见图1）。外院误诊为结核性脑膜炎者5例，误诊为SLE脑病者6例。这些病例的临床表现（见图2）最常见者为发热，体温在37.8～40.6℃，不规则热。脑脊液检查：（1）常规：26例均有压力增高，最高>500mmH2O，平均260mmH2O，>300mmH2O者15例；外观多为无色透明，微黄稍混浊者8例；白细胞计数2～890/μl，平均102.48±56.23/μl，分类以单核为主者18例（0.6～1.0）；（2）生化检查：糖定量0.10～0.72g/L，平均0.30g/L，明显低于血糖的60％者24例；蛋白定量0.23～6.51g/L，平均1.65g/L，只有2例蛋白增高不明显；氯化物定量95～128mmol/L，平均113.5mmol/L，26例患者均降低；（3）新型隐球菌检查：涂片墨汁染色阳性者23例（23/26，88％），培养阳性8例（8/13，62％），乳胶凝集试验检测隐球菌抗原20例阳性（20/20，100％）。
影像学检查：有17例患者行头颅CT或MRI检查，有脑室扩张者14例，3例未见明显异常。
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结 果
按发病时间段总结隐球菌性脑膜炎例数结果。病变累及部位：单纯累及脑膜者18例，同时累及脑实质者6例，有3例还累及颅外部位――肺。
药物治疗及转归 所有患者在确诊后除2例仅给予氟康唑治疗外余24例均给予经典两性霉素B治疗，并联合氟康唑和/或5－氟胞嘧啶（5－FC），对于成人两性霉素B从1mg开始渐增至常规剂量25～35mg/d，避光缓慢静滴6小时以上，5－FC的剂量为1.0～1.5g每天3次。26例除3例死亡，2例自动出院外，余21例经治疗均好转或治愈，疗程最长2年多，最短10周。两性霉素B最大剂量20g（包括脂质体两性霉素B10g），最小剂量1.01g，除外1例用两性霉素B20g外，其余18例患者两性霉素B平均剂量为2.60g。在治疗期间前4周每间隔5～7天复查一次腰穿，对于连续3次腰穿脑脊液涂片镜检阴性或乳胶凝集试验抗原滴度为0则认为治愈。具体治疗分组及疗效见表1
脑室引流和药物注射 在26例患者中，对于头颅CT或MRI有明显扩张的14例患者，在给予常规甘露醇脱水颅内压下降不理想者，行侧脑室引流者9例，疗程13～26天，同时脑室内给予两性霉素B0.5～1mg（＋生理盐水4ml＋地塞米松1～2mg，缓慢来回抽吸，使混合均匀，至少20～30分钟）；除1例外余8例患者整个疗程为56～83天，平均66天，较未进行脑室内给药者疗程明显缩短（P<0.05），且均达到治愈标准。有1例患者入院时脑脊液可看到满视野的隐球菌，从开始的两性霉素B0.5mg脑室内注射，逐渐增加到1.5mg/次，患者脑脊液中的隐球菌迅速减少，15天时脑脊液离心后整个涂片仅找到2个不典型的细菌。
药物副作用 两性霉素B最常见的副作用就是肾功能的损害，一般和累积用药量有关，胃肠道不良反应亦常见（96.15％），如恶心、腹部不适，其次为肾功能受损（14/26，53.84％），表现为血肌酐（1.3～2.1mg/dl）和尿素氮（25～41mg/dl）的轻度增高，当减少用药剂量或停药后，肾功能恢复正常，大多数（10/14，71.42％）在用药剂量2g以上时出现；再次为轻度贫血（10/26，38.46％）和低钾血症（8/26，30.77％）。
讨 论
隐球菌性脑膜炎发病率近年来明显增高，呈直线上升趋势。我院在1996年之前的15年间，总共仅有9例隐球菌性脑膜炎患者，死亡3例，而在近5年就有17例患者，死亡/自动出院2例，死亡率11.76％。而在82年之前，隐球菌性脑膜炎的死亡率高达40.9％。近年来隐球菌性脑膜炎的发病率明显增高，其原因可能和广谱抗生素的应用、免疫抑制剂和糖皮质激素广泛应用，以及近年来HIV/AIDS在我国增多有关。但死亡率减少可能与临床医师对本病的警惕性提高，早期诊断病例数提高有关。
SLE患者发生隐球菌性脑膜炎早期诊断较难，往往误诊为狼疮脑病或结核性脑膜炎。本组26例患者中有9例为SLE患者，有6例最初考虑为狼疮脑病或结核性脑膜炎，究其影响早期诊断的原因主要是这些感染的临床表现轻微或缺乏特异性，而且病情进展缓慢，另外大剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂的应用也掩盖了脑膜炎的表现，激素的抗炎、退热和脱水等使体温暂时下降，头痛减轻及脑膜刺激症不明显。另外还可能与狼疮本身造成的免疫功能受损及紊乱有关。因此，当SLE患者出现头痛神经精神症状或脑膜刺激症等表现，尤其是考虑狼疮脑病经大剂量激素治疗无效甚至病情加重时应多次腰穿以明确是否有隐球菌感染。
本组病例中有4例患者为HIV/AIDS，隐球菌性脑膜炎为HIV/AIDS患者最常见的机会性感染之一。本组有1例患者因头痛、呕吐等腰穿诊断为隐球菌性脑膜炎，给予两性霉素B和5氟胞嘧啶联合治疗，病情好转缓慢，效果不理想，住院期间并发呼吸困难和视物模糊而诊断为卡氏肺孢子虫肺病和CMV视网膜脉络膜炎，再查HIV抗体而进一步确诊为AIDS，因此建议对所有隐球菌性脑膜炎患者都应做HIV抗体检测，而HIV/AIDS患者一旦出现头痛，呕吐就应做腰穿，排除隐球菌性或结核性脑膜炎。
高颅内压（>350mmH2O）是隐球菌性脑膜炎死亡和治疗效果差的主要原因。隐球菌性脑膜炎一旦确诊，就要迅速减低颅内压，减轻脑实质水肿从而为进一步抗真菌治疗赢取时间。通常降低颅内压的方法有反复腰穿放脑脊液（每天1次）、脱水及侧脑室引流。本组26例患者中，对14例CT或MRI有明确脑室扩张者给予侧脑室引流术并脑室内注射两性霉素B，11例迅速取得满意的疗效且总疗程较未作脑室引流者明显缩短，另3例病情也迅速好转。因此主张对颅内压明显增高、脑室有扩大者应及时行侧脑室引流并注射两性霉素B。加强脑室内药物注射，可减轻药物的全身反应，增加局部药物的浓度，使脑脊液内血药浓度明显大于隐球菌的MIC，提高了治愈率，减少住院日及医疗费用。
目前，许多专家推荐两性霉素B加5－FC（最好有静脉注射用的5－FC）作为治疗隐球菌性脑膜炎的标准方案，氟康唑仅用于对两性霉素B不能耐受者或疗程延长者。对于两性霉素B的剂量和疗程并没有明确的规定，有人建议两性霉素B的剂量为0.4～0.7mg/kg/d，5－FC为37.5mg/kg/d分4次口服。本组有18例患者联合应用两性霉素B和5－FC，两性霉素B的平均总用量为2.35g，除了有3例因本身病情严重而很快死于脑出血外，余均取得较满意的疗效。值得注意的是随着两性霉素B用量的递增，其副作用也逐渐增加，主要是肾功能和心脏损害，因此，应当密切监测心肾功能变化。
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