依达拉奉对脓毒性休克大鼠心肌细胞损伤的作用

2.1ED对脓毒性休克大鼠心功能的作用模型组动物在休克4h时平均动脉压（MAP）明显降低（图1A,P<0.05）,并呈继续下降趋势，ED高、中、低剂量均可显著升高MAP（P<0.01），休克6h后ED升高MAP的效应随剂量增大而增强.脓毒性休克后大鼠心脏LVESP显著下降（图1B），4h后下降非常明显（P<0.01）,且呈进行性下降趋势，ED高、中、低剂量使LVESP升高并接近对照组水平，与脓毒性休克组比较升高非常显著（P<0.01）.脓毒性休克大鼠+dp/dtmax也呈进行性下降（图1C），在4h后下降非常显著（P<0.01），休克后2h，ED中、低剂量组+dp/dtmax即可明显增强（P<0.05），休克4h时ED各剂量组均使+dp/dtmax显著升高（P<0.01）并接近相同时相点正常水平.脓毒性休克时大鼠LVEDP和-dp/dtmax无明显改变，除ED低剂量组在4h明显增强-dp/dtmax外（P<0.05），未见其他各剂量组对-dp/dtmax有影响作用（图1D,E）.aP<0.05,bP<0.01vs对照组；cP<0.05,dP<0.01vs模型组.A：平均血压（MAP）；B：左室收缩末期压力（LVESP）；C：左室压力上升最大变化速率（+dp/dtmax）；D：左室舒张末期压力（LVEDP）；E：左室压力下降最大变化速率（-dp/dtmax）.

图1依达拉奉（ED）对脓毒症休克大鼠心功能各项指标的影响

2.2ED对脓毒症休克大鼠心肌生化指标的影响模型组大鼠心脏组织中SOD,CAT活性呈不同程度降低（表1），SOD活性明显低于对照组（P<0.05）；ED中、高剂量组SOD活性升高非常明显（P<0.05,P<0.01）；ED各剂量组的CAT活性均明显高于模型组（P<0.01）；LDH在脓毒症休克时升高，ED各剂量组对LDH活性有降低作用，但差异不明显.模型组MDA,LD升高，ED高剂量组能显著降低MDA（P<0.01），其他各治疗组也不同程度地降低MDA，LD水平，但无统计学差异.表1依达拉奉（ED）对脓毒症休克大鼠心肌SOD,MDA,CAT,LD,LDH的影响

2.3ED对脓毒症休克大鼠心肌形态学的影响光镜下观察到对照组大鼠心肌着色均匀完整，可见横纹和润盘，未见炎性细胞浸润.模型组间质充血、水肿，血管扩张，炎性细胞浸润.经ED治疗后心肌细胞结构完整，可见横纹和润盘，有少量炎性细胞浸润，未见明显细胞变性及坏死病灶.XigrisTM治疗后心肌细胞着色不均，有部分变性坏死，血管扩张，有灶性出血，炎症细胞浸润（图2）.

ED是一种有效的羟自由基清除剂，通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制细胞损伤，临床已作为脑保护剂广泛用于急性脑梗死治疗［6］.研究发现ED可明显降低糖尿病大鼠心肌硫代巴比士酸物质、增加SOD活性并有效维持心肌细胞直径和线粒体结构［7］,也有资料表明ED能明显降低局部缺血再灌注心肌家兔血液中MDA浓度，有效抑制局灶性缺血再灌注损伤［8］.脓毒性休克时心肌损伤和心功能不全是多种炎症介质共同参与的结果，其中氧自由基被认为是致病的重要原因.在脓毒症早期，自由基通过激活细胞核转录因子（NFκB或AP1），诱导细胞因子合成而起促炎症作用，继而在自由基和细胞因子的协同作用下激活内皮细胞，促进炎症介质和黏附分子合成，中性粒细胞呼吸爆发（respiratoryburst）产生活性氧物质（reactiveoxygenspecies,ROS）并释放溶酶体酶而发挥毒性作用，导致细胞功能丧失和坏死，最终使器官、系统功能失调［9］.因此脓毒症休克时防治ROS对心功能损伤具有重要意义.

LVESP和+dp/dtmax为检测左心功能的指标，我们是国内外首次将ED用于治疗脓毒性休克大鼠的研究单位，发现模型组动物MAP明显降低，LVESP和+dp/dtmax降低非常显著，说明模型组出现明显心功能不全的病理变化，ED治疗后各剂量可显著升高MAP,LVESP和+dp/dtmax，并随剂量增大而增强，表明ED有改善左心功能不全的作用.模型组的心脏组织中SOD,CAT活性明显降低，氧自由基代谢产物MDA升高，ED可使SOD,CAT活性增强，强度与剂量成正比，并显著降低MDA，表明该药可以增强心肌组织的抗氧化能力,清除氧自由基.模型组心肌组织水肿、出血及炎性细胞浸润，ED能明显减轻上述病理变化，证明该药通过ROS减少防治了LPS造成的心肌损伤.

XigrisTM的有效成分为重组活化蛋白C，是人体内的自然蛋白，其作用可以平衡脓毒血症的凝结（血液凝结）和促进纤维蛋白溶解，该药降低了重度脓毒症患者近20%的死亡风险,但能引起出血等不良反应［10］.本资料提示该药可以部分改善心功能不全，其机制可能与心肌细胞氧自由基代谢无关，但心肌有较重的出血变化.

由于脓毒症休克是临床危重患者的重要死亡原因之一，尚无有效的治疗药物，基于以上试验结果，我们认为ED具有明确的作用机制，对于脓毒症休克的治疗具有进一步研究的价值和一定的开发潜力.

［1］TurnerA,TssamitrosM,BellomoR.Myocardialcellinjuryinsepticshock［J］.CritCareMed,1999,27（9）:1775.

［2］ParrilloJE,ParkerMM,NatansonC,etal.Septicshockinhumans:advancesintheunderstandingofprognosis,cardiovasculardysfunction,andtherapy［J］.AnnInternMed,1990,113（3）:227-242.

［3］KarimaR,MatsumotoS,HigashiH,etal.Themolecularpathogenesisofendotoxicshockandorganfailure［J］.MolMedToday,1999,5（3）:123-132.

［4］PeakeSL,MoranJL,LeppardPI.NacetylLcysteinedepressescardiacperformanceinpatientswithsepticshock［J］.CritCareMed,1996,24（12）:1302-1310.

［5］阳清伟，刘鸣，张世波，等.依达拉奉治疗急性脑梗死的系统评价［J］.中国循政医学杂志，2006,6（1）:26-30.

［6］WangLF,ZhangHY.AtheoreticalinvestigantiononDPPHradicalscavengingmechanismofedaravone［J］.BioorgMedChemLett,2003,13（21）:3789-3792.

［7］HayashiT,MoriT,SohmiyaK,etal.Efficacyofedaravone,afreeradicalscavenger,onleftventricularfunctionandstructureindiabetesmellitus［J］.JCardiovasePharmacol,2003,41（6）:923-929.

［8］WuTW,ZengLH,WuJ,etal.MyocardialprotectionofMCI186inrabbitischemiareperfusion［J］.LifeSci,2002,27（19）:2249-2255.

［9］ClosaD,FolchPuyE.Oxygenfreeradicalsandthesystemicinflammatoryrespinse［J］.IUBMBLife,2004,56（4）:185-191.

［10］沈芊，曾艳.严重脓毒症治疗药物重组人活化蛋白C［J］.药学进展,2003,27（6）：382-383.