血栓性血小板减少性紫癜（TTP），是一种罕见的微血管血栓一出血综合征，临床上以30～40岁女性多见，主要表现为发热、出血、微血管性溶血性贫血、肾损害和神经精神症状，称为TTP五联征，有前三者称为三联征。因Moschcowrtz于1925年首先报道此病，因此该病又称为Moschcowrtz综合征。 本病起病急骤，进展迅速，未作治疗的患者病死率＞90％，少数可较慢而反复发作，病程可达数月至数年。根据美国20世纪90年代报告的资料，其发病率为3.7／106，发现的病例数呈增多趋势。我国目前尚未见大系列的流行病学统计资料。 病因和发病机制 血栓性血小板减少性紫癜的病因和发病机制尚未阐明，可能与药物、中毒、妊娠、肿瘤化疗、感染、骨髓移植和自身免疫性疾病等有关。 血管性血友病因子切割蛋白酶（vWF-CP）缺乏vwF是正常止血过程中必须的成分，在高剪切力血流状态时，内皮细胞表面、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间相互作用，介导血小板与内皮细胞粘附，vwF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤，导致血栓性疾病。人们发现，慢性反复发作性TTP患者缓解期血浆中存在异常的vWF大分子多聚体（uL－vWF），这些UL-vWF多聚体与内皮细胞及血小板表面的受体具有更高的亲和力，在剪切力作用下促进血小板粘附、聚集，在微血管内形成血小板血栓，引起本病。 正常人血浆中存在一种裂解vWF的蛋白酶，即vWF－CP，属于具有凝血酶敏感蛋白I基序的裂解素和金属蛋白酶（ADAMTS）亚家族中的一个新成员，又称为ADAMTSI3，基因定位于染色体9q34。vWF-CP可以作用于vWF，将其水解为小分子肽段，降低vWF与内皮下胶原和血小板等的粘附能力。遗传性TTP患者血浆中缺乏vWF－CP，不能正常降解大分子的vWF多聚体，聚集的UL－vWF和血小板结合，促进血小板的粘附和聚集，增加它们在血管内的滞留，导致血管内微血栓的形成，引起TTP发病。 在获得性TTP患者体内，vWF-CP含量可以正常，但血浆中存在抗vWF－cP的自身抗体，可中和或抑制vwf-CP的活性，诱发血小板血栓形成，导致TTP的发生。 微血栓的形成不仅会引起血小板的消耗性减少，继发出血，而且还会造成微血管的狭窄，影响红细胞的顺利通过，致使红细胞变形、损伤甚至破碎，发生微血管性溶血性贫血。微血管内血栓形成还会引起微循环障碍，使受累器官出现功能障碍与损害。 内皮损伤vWF由血管内皮细胞和巨核细胞合成，内皮细胞是合成和分泌vWF多聚体的主要场所。血管内皮损伤可在短期内释放大量的vWF大分子多聚体。如果vWF-CP活性降低或缺乏，可使这种超大分子量的vWF不被降解。而大量的UL-vWF可促进血小板的粘附和聚集，使损伤的微血管内血小板血栓的形成，从而导致TTP的发生。 许多因素如免疫复合物、抗体、细胞毒素、病毒以及一些化疗药物等可损伤血管内皮细胞。研究发现，在一些获得性TTP患者体内存在一种抗内皮细胞CD36自身抗体，可刺激内皮细胞释放过多的UL-vWF。 血浆中前列腺素（PGI2）浓度降低血管内皮细胞可合成PGI2）正常情况下PGI2可抑制细胞因子和切应力诱导的血小板粘附及聚集。而TTP患者PGI2水平明显下降，这可能与血小板聚集增加有关。TTP患者血浆中存在某些物质，抑制血管内皮细胞产生PGI2，但具体原因未明。 病理变化 本病的主要病理变化为微循环中的小动脉及毛细血管中广泛存在透明血栓，致使小血管堵塞。在病变附近，内皮细胞增生，内皮下有玻璃样物质沉着，但血管周围无免疫性血管炎的单核细胞浸润。 临床表现 主要有：①发热：热型不一，常达38～40.5℃。②微血管性溶血性贫血：约有40％～50％的患者出现黄疸，尿色深，少数患者有雷诺现象。③出血：表现为皮肤的瘀点、瘀斑或紫癜及鼻出血、视网膜出血、血尿和胃肠道出血，严重者可有脑出血。④神经精神症状：如头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷、举止异常、一过性脑缺血发作、癫痫、半身感觉改变、精神变化、抽搐、视力障碍、失语、说话不清等，呈间歇性或波动性。⑤肾脏损害：表现为蛋白尿，少数可发生急性肾功能衰竭。⑥其他：心力衰竭或各种心律失常，腹痛，轻度的肝、脾肿大，皮疹，恶性高血压，皮肤和皮下组织广泛坏死等。临床分型 先天性TTP又称之为Schul-manDUpshaw综合征，罕见，通常发生于婴儿或少儿阶段。由位于vWF-CP基因上的9q34染色体突变，使vwF-cP绝对缺乏所致。 获得性TTP根据有无诱因，又可分为：①急性原发性TTP。多见，无明确病因，突然发病，病情发展迅速，约75％的患者在发病后3个月内死亡。②继发性TTP。有特殊的诱因可寻，如妊娠、恶性肿瘤、感染、HIV、骨髓移植后、自身免疫性疾病、药物（口服避孕药、噻氯匹定、环孢霉素、丝裂霉素）等。③间歇性（复发性）TTP。反复发作，复发间隔期不可预知，在1个月内复发者为近期复发，而在1个月后复发者为远期复发。 实验室检查 血象血小板明显降低，常在（10～50）×109／L，中至重度贫血，网织红细胞升高，血片中可见巨大血小板、有核红细胞及红细胞碎片，白细胞计数正常或升高，并可出现粒系幼稚细胞。 骨髓象红系增生，巨核细胞数正常或增多，呈成熟障碍。 出凝血时间检查出血时间延长，血块收缩不良，凝血检查基本正常，纤维蛋白原减少，纤维蛋白降解产物增多。 溶血指标的检查血清间接胆红素增高，血中游离血红蛋白增高，血清结合珠蛋白减少。 皮肤或骨髓活检可见毛细血管内皮下层、小动脉肌层和内皮层之间有玻璃样沉积，伴血管内皮增殖和管腔阻塞。 尿常规检查可有血尿、蛋白尿或管型。部分患者肌苷清除率下降。 血清学检查乳酸脱氢酶（LDH）增高，并与临床病程严重程度相平行。肝功能检查可有转氨酶升高，部分患者可有轻度氮质血症。血浆中vWF水平增加，UL-vWF含量增多。 vWF-CP活性分析血浆vWF-CP活性在正常人为50％～78％，先天性TTP患者vWF-CP缺乏或活性严重降低（||| 血栓性血小板减少性紫癜（TTP），是一种罕见的微血管血栓一出血综合征，临床上以30～40岁女性多见，主要表现为发热、出血、微血管性溶血性贫血、肾损害和神经精神症状，称为TTP五联征，有前三者称为三联征。因Moschcowrtz于1925年首先报道此病，因此该病又称为Moschcowrtz综合征。 本病起病急骤，进展迅速，未作治疗的患者病死率＞90％，少数可较慢而反复发作，病程可达数月至数年。根据美国20世纪90年代报告的资料，其发病率为3.7／106，发现的病例数呈增多趋势。我国目前尚未见大系列的流行病学统计资料。 病因和发病机制 血栓性血小板减少性紫癜的病因和发病机制尚未阐明，可能与药物、中毒、妊娠、肿瘤化疗、感染、骨髓移植和自身免疫性疾病等有关。 血管性血友病因子切割蛋白酶（vWF-CP）缺乏vwF是正常止血过程中必须的成分，在高剪切力血流状态时，内皮细胞表面、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间相互作用，介导血小板与内皮细胞粘附，vwF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤，导致血栓性疾病。人们发现，慢性反复发作性TTP患者缓解期血浆中存在异常的vWF大分子多聚体（uL－vWF），这些UL-vWF多聚体与内皮细胞及血小板表面的受体具有更高的亲和力，在剪切力作用下促进血小板粘附、聚集，在微血管内形成血小板血栓，引起本病。 正常人血浆中存在一种裂解vWF的蛋白酶，即vWF－CP，属于具有凝血酶敏感蛋白I基序的裂解素和金属蛋白酶（ADAMTS）亚家族中的一个新成员，又称为ADAMTSI3，基因定位于染色体9q34。vWF-CP可以作用于vWF，将其水解为小分子肽段，降低vWF与内皮下胶原和血小板等的粘附能力。遗传性TTP患者血浆中缺乏vWF－CP，不能正常降解大分子的vWF多聚体，聚集的UL－vWF和血小板结合，促进血小板的粘附和聚集，增加它们在血管内的滞留，导致血管内微血栓的形成，引起TTP发病。 在获得性TTP患者体内，vWF-CP含量可以正常，但血浆中存在抗vWF－cP的自身抗体，可中和或抑制vwf-CP的活性，诱发血小板血栓形成，导致TTP的发生。 微血栓的形成不仅会引起血小板的消耗性减少，继发出血，而且还会造成微血管的狭窄，影响红细胞的顺利通过，致使红细胞变形、损伤甚至破碎，发生微血管性溶血性贫血。微血管内血栓形成还会引起微循环障碍，使受累器官出现功能障碍与损害。 内皮损伤vWF由血管内皮细胞和巨核细胞合成，内皮细胞是合成和分泌vWF多聚体的主要场所。血管内皮损伤可在短期内释放大量的vWF大分子多聚体。如果vWF-CP活性降低或缺乏，可使这种超大分子量的vWF不被降解。而大量的UL-vWF可促进血小板的粘附和聚集，使损伤的微血管内血小板血栓的形成，从而导致TTP的发生。 许多因素如免疫复合物、抗体、细胞毒素、病毒以及一些化疗药物等可损伤血管内皮细胞。研究发现，在一些获得性TTP患者体内存在一种抗内皮细胞CD36自身抗体，可刺激内皮细胞释放过多的UL-vWF。 血浆中前列腺素（PGI2）浓度降低血管内皮细胞可合成PGI2）正常情况下PGI2可抑制细胞因子和切应力诱导的血小板粘附及聚集。而TTP患者PGI2水平明显下降，这可能与血小板聚集增加有关。TTP患者血浆中存在某些物质，抑制血管内皮细胞产生PGI2，但具体原因未明。 病理变化 本病的主要病理变化为微循环中的小动脉及毛细血管中广泛存在透明血栓，致使小血管堵塞。在病变附近，内皮细胞增生，内皮下有玻璃样物质沉着，但血管周围无免疫性血管炎的单核细胞浸润。 临床表现 主要有：①发热：热型不一，常达38～40.5℃。②微血管性溶血性贫血：约有40％～50％的患者出现黄疸，尿色深，少数患者有雷诺现象。③出血：表现为皮肤的瘀点、瘀斑或紫癜及鼻出血、视网膜出血、血尿和胃肠道出血，严重者可有脑出血。④神经精神症状：如头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷、举止异常、一过性脑缺血发作、癫痫、半身感觉改变、精神变化、抽搐、视力障碍、失语、说话不清等，呈间歇性或波动性。⑤肾脏损害：表现为蛋白尿，少数可发生急性肾功能衰竭。⑥其他：心力衰竭或各种心律失常，腹痛，轻度的肝、脾肿大，皮疹，恶性高血压，皮肤和皮下组织广泛坏死等。临床分型 先天性TTP又称之为Schul-manDUpshaw综合征，罕见，通常发生于婴儿或少儿阶段。由位于vWF-CP基因上的9q34染色体突变，使vwF-cP绝对缺乏所致。 获得性TTP根据有无诱因，又可分为：①急性原发性TTP。多见，无明确病因，突然发病，病情发展迅速，约75％的患者在发病后3个月内死亡。②继发性TTP。有特殊的诱因可寻，如妊娠、恶性肿瘤、感染、HIV、骨髓移植后、自身免疫性疾病、药物（口服避孕药、噻氯匹定、环孢霉素、丝裂霉素）等。③间歇性（复发性）TTP。反复发作，复发间隔期不可预知，在1个月内复发者为近期复发，而在1个月后复发者为远期复发。 实验室检查 血象血小板明显降低，常在（10～50）×109／L，中至重度贫血，网织红细胞升高，血片中可见巨大血小板、有核红细胞及红细胞碎片，白细胞计数正常或升高，并可出现粒系幼稚细胞。 骨髓象红系增生，巨核细胞数正常或增多，呈成熟障碍。 出凝血时间检查出血时间延长，血块收缩不良，凝血检查基本正常，纤维蛋白原减少，纤维蛋白降解产物增多。 溶血指标的检查血清间接胆红素增高，血中游离血红蛋白增高，血清结合珠蛋白减少。 皮肤或骨髓活检可见毛细血管内皮下层、小动脉肌层和内皮层之间有玻璃样沉积，伴血管内皮增殖和管腔阻塞。 尿常规检查可有血尿、蛋白尿或管型。部分患者肌苷清除率下降。 血清学检查乳酸脱氢酶（LDH）增高，并与临床病程严重程度相平行。肝功能检查可有转氨酶升高，部分患者可有轻度氮质血症。血浆中vWF水平增加，UL-vWF含量增多。 vWF-CP活性分析血浆vWF-CP活性在正常人为50％～78％，先天性TTP患者vWF-CP缺乏或活性严重降低（|||低，甚至严重降低（ 抗vWF-CP自身抗体检测有44％～94％的获得性TTP患者血浆中可检测到抑制血浆vWF―cP活性的IgG型自身抗体。 诊断 多数学者认为根据三联征（微血管病性溶血性贫血、血小板减少和神经精神症状）即可诊断为TTP，但也有人认为必须具备五联征（加发热和肾损害）才能诊断。然而需要注意的是，约有35％的患者不出现神经系统的症状或体征，而发热和肾功能损害亦只存在部分患者中，因此Cuttorman等认为具有如下表现才可诊断。 主要表现①溶血性贫血，外周血片中可见红细胞碎片和异形红细胞；②血小板计数＜100×109/L。 次要表现①发热；②特征性的神经系统症状；③肾损害，包括血肌酐＞177umol／L或尿常规检查发现血尿、蛋白尿、管型尿。 若有2个主要表现加上任何1个次要表现，诊断即可成立。 鉴别诊断 溶血性尿毒症综合征（Hus）本病多见于4岁以下幼儿，可有血小板减少和微血管病性溶血性贫血，但一般无发热和神经精神症状，主要以肾脏损害为主。血浆中很少有vWF-CP活性的下降。 播散性血管内凝血（DIc）表现为严重的出血、血小板减少、循环衰竭、栓塞和溶血，而无一过性多变性的神经精神症状，溶血一般较轻。实验室检查可有PT缩短或延长，FDP、D-二聚体增高，抗凝血酶Ⅲ活性降低。 Evans综合征（自身免疫性溶血性贫血合并免疫性血小板减少性紫癫）本病可有血小板减少引起的出血和溶血性贫血，但无神经系统的症状，外周血中也无畸形和破碎的红细胞。抗球蛋白试验（Coombs试验）常阳性。 系统性红斑狼疮（SLE）可有发热、肾脏损害、精神症状，部分患者可合并溶血性贫血和／或血小板减少性紫癜，但外周血中也无畸形和破碎的红细胞。免疫血清学检查可有抗核抗体和／或双链DNA阳性。 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（洲）可有溶血性贫血和血小板减少引起的出血，但无神经系统的症状，外周血中也无畸形和破碎的红细胞。酸溶血试验阳性，CD55、CD59降低。 其他还需与先兆子痫／子痫、HELLP鉴别，前者主要表现为在怀孕后半期新发的高血压和蛋白尿，症状在产后消失，患者常有血小板减少，轻度的溶血；后者主要表现为妊娠后期出现溶血、肝功能异常和血小板减少。 治疗 TTP病情凶险，大多数患者在发病90天内即可死亡，死亡率达90％，血浆置换用于TTP治疗后，患者的预后大大改善，整体生存率提高到70％～80％以上。 血浆疗法①血浆置换：对于急性原发性TTP最好在发病24小时内给予血浆置换，在开始治疗前2天，每天置换1～1.5个血浆容量（约45ml／kg），以后每天置换1个血浆容量，直至血小板计数、血清乳酸脱氢酶（LDH）恢复正常，血红蛋白数值稳定，神经系统症状消失后数天，再逐渐减少置换次数，在l～2周内停用。但如在减量或停用过程中又有复发，应重新治疗。输入的标准液体可以是冷冻新鲜血浆（FFP），也可以是血浆冷上清物（无vWF大分子多聚体、纤原及纤维连接蛋白），后者可能优于前者。此外，经有机溶剂及去污剂处理的血浆（s／D血浆），由于灭活了病毒，而且祛除了一部分大分子量的vWF，可能更为安全、有效。 ②血浆输注：适用于慢性型或复发型，疗效不及血浆置换。但在急性TTP患者，如不能实施血浆置换，可给予血浆输注30m]／（kg・d），但要注意患者的心功能，有突发心衰的可能，当严重肾功能衰竭时可与血液透析联合应用。 ③蛋白A柱免疫吸附：有些TTP病人，特别是与肿瘤化疗有关的TTP，在血浆置换及其他疗法无效时可试用免疫吸附疗法。方法是在进行血浆分离置换时，让病人的血浆通过一个葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱。 药物疗法①糖皮质激素：有助于稳定血小板和内皮细胞膜，抑制抗体IgG的产生。单独使用者不多，一般用作辅助治疗。开始时可用泼尼松1～2mg／（kg・d），不能口服者可用相应剂量的氢化可的松或地塞米松代替，缓解后逐渐减量至停药。对于急性特发性TTP，所有患者均应采用辅助性糖皮质激素治疗，为取得有效的免疫抑制，并减少长期用药引起的不良反应，可给予静脉冲击疗法，甲基强的松龙1g／d，连用3天。 ②抗血小板药物：包括阿司匹林、潘生丁、噻氯匹定、前列腺素等。联合口服阿司匹林和双嘧达莫可以降低急性TTP患者的病死率，因此在血小板恢复期（>50×109／L），推荐使用低剂量阿司匹林75mg／d或／和双嘧达莫3mg／（kg・d）。单用抗血小板药物疗效较差，常与其他治疗联合应用，取得缓解后可作为维持治疗。疗程需长达6～18个月，停药过早易复发。但是由于TTP诊断时血小板严重减少，这类药物有增加出血的危险。 ③细胞毒药物：主要用于难治和复发患者，常用药物有长春新碱、环孢菌素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等。长春新碱能够改变血小板膜蛋白受体，阻止vWF多聚体与血小板的结合，抑制血小板聚集，另外它还有免疫调节作用，防止体内IgG型抗体对内皮细胞的损伤。每周静脉注射1次，每次1～2mg，连用4次。 ④抗CD20抗体（美罗华）：375Ⅲg／m2，每周1次，一般用4～8次，对慢性复发性获得性TTP有效。 ⑤静脉用免疫球蛋白（IVlg）：一般不单独应用，当病人在血浆置换难以奏效时可考虑加用IVlg，常用量0.4～1g／（kg・d），不作为一线治疗。 脾切除可以祛除致病抗体的产生部位，避免早期死亡。适用于血浆置换无效或多次复发的患者。 支持治疗溶血严重者应输注祛除了血小板的浓缩红细胞。血小板输注可能加剧微血管血栓性病变，导致临床症状恶化，应为禁忌，除非发生了致命性出血。高血压者可用血管紧张素转换酶抑制剂。当病人有神经肌肉兴奋性增高征象时可预防性应用苯妥英钠。所有患者都应给予叶酸进行辅助治疗。 血栓性血小板减少性紫癜易误诊，早期诊断、早期治疗为治疗关键，对于急性原发性TTP，血浆置换为首选，如不能血浆置换者，可给予血浆输注，在血浆治疗的同时联合应用皮质激素及加强对症支持治疗。在病情渐稳定，血小板恢复期，可给予抗血小板药物维持治疗。 ①复发性TTP的治疗：尽管通过以上治疗，80％的患者可取得缓解，但仍有30％的患者出现复发。 对于复发患者的治疗，目前还没有统一有效的方案，可以重新做血浆置换。脾切除的结果很不一致。免疫抑制剂如长春新碱、环磷酰胺、环孢霉素单用或联合应用可能有效。亦有用抗CD20抗体治疗复发性TTP有效的报道。 ②难治性TTP的治疗：难治性TTP是指持续性血小板减少或每日血浆置换连续7天后，乳酸脱氢酶仍高者，可用冷上清或S／D血浆代替冰冻新鲜血浆。对有生命危险的可考虑强化血浆置换法：每12小时置换1次或用双倍体积置换，但要注意心功能。亦可应用免疫抑制剂和抗CD20抗体。 ③继发性TTP的治疗：妊娠相关性TTP患者可采用血浆置换或血浆输注。继发于AIDS的TTP患者中，并发TTP的AIDS患者对血浆置换的疗效不如仅HIV阳性的TTP患者。免疫抑制剂尤其是糖皮质激素和细胞毒类药物应慎用，因这类药物可以增加AIDS患者发生感染的几率。因为恶性肿瘤相关性TTP和骨髓移植后相关性TTP通常对血浆置换无效，可以考虑使用蛋白A柱免疫吸附。 对于严重的先天性TTP患者，应每隔3～4周给予1次预防性冰冻新鲜血浆或冷上清及S／D血浆输注。对于轻微患者在有临床症状时，可给予血浆输注。 疗效评价 达到下列标准、持续6个月以上者为治愈。①一切临床症状、体征消失。②血红蛋白恢复到正常范围。③血小板计数恢复到正常范围。④尿常规、血尿素氮、肌酐恢复正常。⑤其他异常表现消失。血栓性血小板减少性紫癜 石 艳
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