真菌病的组织病理和抗真菌药物的临床应用2004-12-2911:06:35 来源:未知
一、真菌病的组织病理 真菌病的组织病理反应与其他许多疾病的组织病理反应极其相似，所以，往往只有在仔细研究了病理切片并发现了真菌之后，才考虑到真菌病的诊断。而在这种情况下，标本已被固定，培养有时已不可能进行，组织病理切片就成了诊断真菌感染的主要依据。所以在送一般病理检查的同时，要尽可能考虑到真菌感染的可能，以便同时采集标本送真菌实验室进行真菌学检查。 真菌感染的组织病理变化与感染的菌种和感染的部位不同有关，也随病程的不同而改变。同一菌种在不同的组织内，或虽在同一组织内但病期不同，组织反应也不一定相同，一般病变早期多为化脓性改变，而在晚期多为肉芽肿性改变。 感染可以为无炎症反应如花斑癣（图一）、浅部真菌病和一些深部真菌病如隐球菌性脑膜炎；也可以是急性或慢性化脓性改变如念珠菌病、奴卡菌病和足菌肿等；或为慢性化脓性炎症或肉芽肿如链状芽生菌病、鼻孢子菌病、新型隐球菌病等。孢子丝菌病、芽生菌病、球孢子菌病、皮肤着色芽生菌病、副球孢子菌病、曲霉病（图二）等有时可表现为化脓性结核样肉芽肿，除具有一般炎症反应的特点外，在真皮内尚可见上皮样细胞，淋巴细胞及大量郎罕巨细胞浸润，但无干酪样坏死。 真菌感染有时也表现为异物肉芽肿，蛙粪霉病则表现为嗜酸性肉芽肿。曲霉病、毛霉病、孢子丝菌病及足菌肿等常引起血管炎病理改变，而毛霉病常累及血管形成血栓，导致组织出现凝固性坏死。 真菌感染的组织反应不具有特异性，所以病理组织的组织反应只对真菌感染的诊断具有参考意义。只有在病变组织中发现真菌才能确诊为真菌病。 浅部真菌感染一般不需采用病理检查,深部真菌在组织内的形态,基本上与该菌在37℃培养时的形态相同，但也可不完全一样。直接检查所见也代表真菌的组织相。 真菌在组织内一般表现为5种形态：①孢子（图三）。酵母和双相型真菌在组织内表现为孢子。要注意孢子的大小、有无着色，分隔情况、有无出芽，芽颈的粗细、芽孢的数目和排列、有无内孢子等；②菌丝（图四）。许多真菌在组织中只表现为菌丝相。组织中发现无色分隔分枝的菌丝多为念珠菌和曲霉。粗大、不分隔少分枝的菌丝为接合菌，多为毛霉，犁头霉等。粗大，少分枝有隔的菌丝可能为蛙粪霉菌，棕色菌丝为暗色丝孢霉菌等引起；③组织中同时出现真假菌丝和芽孢为念珠菌；④颗粒。颗粒分为放线菌性、真菌性和细菌性3种。真菌性颗粒的大小、颜色、形状、颗粒内的结构分别与引起的菌种相对应；⑤球囊或内孢囊，球囊内含有内孢子，为球孢子菌或鼻孢子菌在组织内的特征性结构。 了解真菌病的诊断 组织中根据形态和染色能基本确定种名的真菌有：荚膜组织胞浆菌、杜波伊斯组织胞浆菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、链状芽生菌、粗球孢子菌、新型隐球菌和鼻孢子菌。 根据病理组织中真菌的形态能确定属而不能确定种因而能基本确定的病为放线菌病、奴卡菌病、无绿藻病、念珠菌病、曲霉病和不育大孢子菌病。多个属的真菌引起相同的临床表现，在病理组织中真菌的形态无法区别的病有皮肤着色芽生菌病、暗色丝孢霉病、接合菌病、足菌肿和皮肤癣菌病。 足菌肿的颗粒若染色适当，很易确定为真菌性或放线菌性，也能区别细菌性颗粒。真菌性颗粒中的菌丝又分无色和暗色两大类。各种病原菌基本上形成各自颜色、大小、形状和结构的颗粒可以初步区别，但最后确定必须依靠培养。二、抗真菌药物的临床应用 （一）临床中使用的主要抗真菌药 1、灰黄霉素（griseofulvin） （1）适应证：对皮肤癣菌有效，是治疗头癣，包括脓癣的首选药物。损害广泛的体癣，股癣和叠瓦癣常用。 （2）禁忌证：肝功能异常，妊娠、卟啉病、光敏感、红斑狼疮、青霉素过敏等。 （3）用法：成人0.6克/d，分二次饭后服，微粒灰黄霉素剂量减半。儿童10～15mg/kg/d，体股癣、头癣2－4W，叠瓦癣4－6W，高脂肪饮食有助于吸收。 （4）副反应： ①胃肠道反应：上腹不适、恶心、大便稀薄等。 ②神经精神反应：头痛、嗜睡、眩晕、失眠、困乏、周围神经炎等。 ③过敏反应：过敏性皮炎、光敏性皮炎、荨麻疹、血管性水肿、红斑狼疮样皮疹、过敏性紫癜，有时与青霉素交叉过敏。 ④其它毒性反应:肝肿大、GPT升高、蛋白尿、暂时性白细胞减少、心动过速、皮肤潮红等。 2、制霉菌素（Nystatin） ⑴适应征：口服不吸收,适用于胃肠道念珠菌病,皮肤粘膜念珠菌病,也可治疗肺部和尿路真菌感染。 ⑵用法： ①口服成人50～100万Uqid，儿童5万～10万U/kgqid，用于防治胃肠道念珠菌病。 ②粉剂（制霉菌素1万U/g滑石粉）、洗剂（制霉菌素1～5万U/ml炉甘石洗剂）。 制霉菌素混悬液（制霉菌素100～500万U，甘油20ml，蒸馏水加至100ml），用于治疗皮肤粘膜念珠菌病。 ③多聚醛制霉菌素5万U加生理盐水2ml或20～50ml用于气雾吸入或膀胱冲洗，治疗念珠菌感染。 ⑶副反应：轻微恶心、食欲减退，大剂量口服可出现呕吐腹泻。 3、两性霉素B（AmphotericinB,AmB） ⑴适应征：为最重要的广谱抗真菌抗生素，对皮肤粘膜的真菌感染和由念珠菌、隐球菌、曲霉、毛霉、镰刀菌、孢子丝菌、着色真菌及双相菌引起的严重内脏和全身感染都有较好的疗效。 ⑵禁忌征：严重肝、肾、心疾病患者。 ⑶用法： A、全身应用 a、0.5～1.5mg/kg/d，总量2～4克，疗程均为2～4个月，如仅为肺部真菌感染，总量可减至1～2克。 b、静脉输入，小剂量开始，即开始为0.1mg/kg，按病人耐受情况逐渐增加，每隔数日增加5～10mg，一般达每日30～40mg维持量，最高不超过50mg。 c、配制用注射用水（5～10mg/ml）后加入葡萄糖液，不得使用生理盐水以免沉淀。5～10％葡萄糖液500ml中以不超过20mg为宜，6小时滴完，本药易氧化，注意避光。 d、为防止和减少用药时的副反应，静脉滴注前半小时可服用抗组胺药物或阿司匹林，必要时在滴注液中加氢化考的松25mg或地塞米松2～5mg。 B、鞘内注射治疗隐球菌性脑膜炎，开始剂量宜小，0.1mg加3～5ml脑脊液缓慢注射。逐渐增至0.5mg，最高不超过1mg，浓度不大于0.3mg/ml，每周注射2～3次，总量约15～20mg，同时注射地塞米松。疗程至真菌消失，脑脊液正常为止。 C、局部应用 呼吸道真菌病，50～100mg溶于注射用水中，浓度为0.2～0.3％，每日2次喷雾，1～2个月。 ⑷副反应： ①即刻反应：发热、寒战、头疼、乏力、恶心、呕吐等，快速给药可有胸闷，窒息感，心动过速，室颤、惊厥、甚至休克，故滴注宜慢。 ②内脏损害：肝、肾损害、心肌损害，故用药期间应定期检查肝、肾功能。尿素氮超过正常一倍，血清肌酐265.2～309.4μmol/L，应暂停给药。 ③电解质紊乱主要低血钾。 ④静脉炎。补液宜从远端静脉开始，滴注液中加肝素10～15mg。 ⑤其它有精神神经反应如焦虑、皮疹等。 4、5－氟胞嘧啶（5－Fluorocytosine,5-Fc） ⑴适应征：适用于念珠菌、隐球菌、球拟酵母等引起的感染，对曲霉，孢子丝菌和着色真菌也有效。单独使用易产生耐药性。与AmB同时使用是目前治疗严重真菌感染的首选疗法。 ⑵禁忌征：肝、肾功能损害、白细胞及血小板减小者，孕妇慎用。 ⑶用法：50～150mg/kg/d，分4次口服（4～8g）。 ⑷副反应：胃肠道反应有恶心、呕吐、腹泻等。应定期检查肝肾功能及注意对骨髓的抑制作用。 5、碘化钾 ⑴适应征：为治疗孢子丝菌病和虫霉病的首选药物，并用作其它深部真菌病的辅助治疗。 ⑵禁忌征：麻风、结核、甲状腺肿大、碘过敏者禁用。 ⑶用法 ①10％碘化钾液10ml每日3次。饭后服或与牛奶同服。为易于耐受，可开始小剂量，逐渐增加。 ②口服不能耐受者可5％碘化钠10～20ml每日静脉注射1次，连续15～30天。 ③儿童剂量每日20～50mg/kg。 ⑷副反应 ①刺激消化道粘膜，产生恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。 ②口中有金属味。 ③碘过敏，表现为眼睑肿胀，打喷嚏、流泪、头痛、咽喉炎等，很像感冒，故又称“碘伤风”，应立即停药。 ④腮腺可肿胀，如腮腺炎。 ⑤碘疹。 6、酮康唑（Ketoconazole,KTZ）商品名里素劳（Nizoral） ⑴适应征：用于治疗花斑癣、念珠菌病、皮肤癣菌病等。 ⑵禁忌征：急慢性肝病、孕妇及哺乳期妇女禁用，口服吸收依赖足够胃液，不能与利福平同服。 ⑶用法 ①花斑癣0.2qd×14天。 预防花斑癣再感染每月服3天，每次0.2。男性每月月初开始服。女性行经第1日开始服。 ②阴道念珠菌病0.2qd×10～14天。CMCC：连续6～12个月。 ⑷副反应 ①胃肠道不适。 ②具抗雄激素作用，引起性欲减退，精液减少及男性乳房女性化。 ③具肝毒性，故每2W应检测肝功能，已服灰黄霉素者至少停药1月后才能服酮康唑。 7、伊曲康唑（Itraconazole,ICZ）商品名斯皮仁诺（Sporanox） ⑴适应征：几乎对所有的病原真菌都有效。 ⑵禁忌症：孕妇、哺乳妇女不宜使用。与环孢菌素、特非那丁、地高辛等同服时宜减少剂量。 ⑶用法 ①花斑癣每日200mg顿服，连续7天。 ②头癣3－5mg/kg/d×4－6W。 体股癣、手足癣0.1qd×15天或0.2qd×7天。 甲真菌病0.2qd×7天停3W连续2－4个疗程。 ③念珠菌性外阴阴道炎0.2Bid×1天或0.2qd×3天。 ④念珠菌病、隐球菌病、曲霉病、孢子丝菌病、皮肤着色芽生菌病、暗色丝孢霉病、双相菌所致疾病等一般每日100～200mg。 ⑷副反应：主要轻度胃肠道反应。 8、特比萘芬（Terbinafine,TBF）商品名疗霉舒（Lamisil） ⑴适应征：皮肤癣菌病。 ⑵禁忌征：哺乳期和妊娠妇女。严重肝肾功能不全者减少剂量。 ⑶体股癣、手足癣0.25qd×2～4周。 ⑷甲癣0.25qd×7天后qod，共21～42片。 ⑸1％霜剂适用于体股癣、手足癣、花斑癣。 ⑹副反应 轻微胃肠道反应，偶有皮肤过敏。 9、氟康唑（Fluconazol、FCZ）商品名进口为大扶康，国产为三维康等 ⑴适应征：适用于皮肤癣菌病、隐球菌病、念珠菌病及预防艾滋病和其它免疫功能低下者的二重真菌感染。 ⑵禁忌征：妊娠及哺乳妇女避免使用，16岁以下不建议使用。同服利福平应增加剂量。对光滑念珠菌和克柔念珠菌耐药。 ⑶用法 ①隐球菌病首剂400mg顿服，以后每日200～400mg。 ②口咽部、食道念珠菌病50～100mg/d连续1－4W。 ③阴道念珠菌病150mg单服。 ④花斑癣0.2qd×7天。 ⑤甲癣150mgqw，3个月以上。 ⑥体股癣、手足癣、皮肤念珠菌病50mgqd或150mqw连续2～4周，足癣可6周。 ⑦预防免疫功能低下者（放疗、化疗等）二重真菌感染50mgqd。 ⑧预防艾滋病患者隐球菌脑膜炎复发，100mgqd。 ⑨口服和静脉滴注均为每日1次，互换剂型时无需改变剂量。 ⑩若大于1岁，肾功能正常患儿必须使用时，皮肤粘膜念珠菌感染剂量为1-2mg/kg/d，系统性念珠菌病和隐球菌病为3～6mg/kg/d。肾功能不全者酌情减量。 ⑷副反应：耐受性良好，副反应主要为轻微肠胃道症状。 （二）一些抗真菌药物的相互作用 1、联合使用具协同作用 AmB＋5-Fc AmB＋ICZ 5-Fc＋ICZ 5-Fc＋KTZ 5-Fc＋FCZ 2、体外拮抗AmB＋KTZ （三）真菌病的治疗
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