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肥厚型心肌病（HCM）是遗传性心肌病之一，临床上相对少见，临床症状及心电图（ECG）无特异性，诊治困难，预后差，且易发生较严重心律失常，约50%病人发生猝死（SD）。故临床医生应加强对HCM的认识，提高诊断水平，改
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家族性肥厚型心肌病属于2006年第4卷第3期栏目，主要讲述了【摘要】 目的 对肥厚型非梗阻性心肌病的病史、有关症状及客观检查等进行综合分析，以判断其预后。结果 6例肥厚型心肌病患者，男4例，女2例，年龄21～82岁，
肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy,HCM）是以心肌肥厚、心肌纤维排列紊乱为特征的一种特发性心肌病。已证实HCM是儿童及青年人猝死最常见原因之一，发生率为1%～6%［1，2］。由于该病临床表现多样，部分患者可在无任何症状且心电图、超声心动图未出现异常的情况下因剧烈运动发生猝死，因此，从分子水平对HCM进行研究，对于阐明该病的发生机理，早期诊断、防治具有重要意义。有些学者［3-6］研究发现某些HCM与线粒体（mtDNA）的缺失和点突变有关。我们应用PCR、PCR-SSCP及PCR产物直接银染测序技术，对19例HCM患者及20名正常对照个体的外周血淋巴细胞的mtDNA进行研究，以探讨HCM与mtDNA点突变的关系。 1 对象与方法 1.1 对象 HCM患者19例，诊断标准按照超声心动图室间隔或心室肌层≥13mm，除外引起继发性心肌肥厚的疾病如原发性高血压、心瓣膜病等。正常对照20名。对1例发现有mtDNA点突变的患者进行家系调查，其母亲、姐姐、次子分别于32岁、20岁、15岁猝死，长子健在，表型正常。 1.2 DNA提取 常规苯酚/氯仿法提取患者外周血淋巴细胞的基因组DNA（内含mtDNA）。 1.3 PCR扩增 采用Perkin/Cerus公司的热循环仪进行扩增，所用的1对引物由中国科学院上海细胞生物研究所合成：引物序列为：L链（11641-11660）：5′-AGCCCTCGTACTAA-CAGCCA-3′；H链：（11981-11961）5′-GGAGTATAGGGCTG-TTGACTA-3′。扩增的这段特异的mtDNA由NADH脱氢酶亚单位4（ND4）所编码。 1.4 PCR-SSCP 采用非变性聚丙烯酰胺凝胶法检测。 1.5 PCR产物纯化 采用HighPurePCRProductpurification药盒（BoehringerMannheim）进行纯化。 1.6 序列分析 按常规双脱氧末端终止法进行测序，试剂为SilversequenceTMDNASequencingSystem（Promege公司）。 2 结果 2.1 PCR-SSCP结果分析 在HCM患者及正常对照个体外周血mtDNAcOIND4功能区，有1例患者的电泳带异常。对患者丈夫及长子的外周血进行筛查，发现患者与其长子呈现相同异常的电泳带，而丈夫电泳带与正常对照相同。 2.2 序列分析 患者及其长子均发现有两个位点的突变，分别位于mtDNAh链第11856、11892位点，T均突变为G，相应于L链A突变为C，分别导致天冬酰胺变为苏氨酸，谷氨酸变成丙氨酸。这两个位点的突变均为杂合型，即同一标本除存在突变的mtDNA外，在相应位置同时有正常的mtDNA。 3 讨论 mtDNA在氧化磷酸化（OXPHOS）的组装过程中起重要作用，OXPHOS由5种酶复合物组成（复合物I-V），其中13条与复合物相关的肽腱亚单位由mtDNA编码，mtDNA各基因排列紧密，几乎不含内含子序列，mtDNA上发生的任何突变都会累及到基因组中的重要功能区，从而影响OXPHOS过程，使ATP产生下降。心肌组织在能量不足的情况下，会发生退行性改变及代偿性肥厚增生等病理变化，从而导致疾病的发生。 HCM患者外周血mtDNAH链11856、11892位点T突变为G，相应于L链A突变为C，分别使ND4功能区第366位密码子AAC（天冬酰胺，Asn）变成ACC（苏氨酸，Thr），第378位密码子GAA（谷氨酸，Glu），变成GCA（丙氨酸，Ala）。天冬酰胺和谷氨酸在线虫→果蝇→海胆→非洲蟾蜍→鸡→鲸→牛→人基因种系进化中均为高度保守的［7］。 这两个位点的突变均位于mtDNA编码的复合物Ⅰ（COⅠ），COⅠ由ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND67个亚单位组成，它是电子传递链的起点，将线粒体外的电子传递到线粒体内，再经COⅢ、COⅣ传递给O2，通过OXPHOS机理驱动ATP的合成。因此，mtDNAnD4功能区11856、11892位点的碱基置换造成保守氨基酸的改变，必然导致COⅠ的功能缺陷，影响OXPHOS。本实验中mtDNA取自患者的外周血细胞，而研究表明，血细胞中的mtDNA突变数量低于成纤维细胞、肌肉细胞、上皮细胞等，即心肌细胞积累了更多的突变mtDNA。 mtDNA遗传学特征之一是母系遗传。对该患者进行家系探查，发现其母亲、姐姐、次子均在青壮年猝死。长子健在，经检查与患者存在相同的突变，而患者丈夫是正常的。家系分析显示，呈母系遗传倾向。我们推测患者的母亲、姐姐、次子亦为HCM患者，他们可能都存在mtDNA突变。 与核基因的传递方式不同，mtDNA除按母系遗传外，其突变与表型的关系常与mtDNA中突变型与野生型所占的比例有关，即突变型比例达到一定时发病，称为阈值效应。患者长子表型虽正常，但我们发现其mtDNA也存在上述两位点的突变，可能与突变型mtDNA比例未达到阈值有关。 本实验仅涉及COⅠND4功能区，mtDNA上可能还存在其他的突变位点，有待于进一步研究证实。 基金项目：江苏省卫生厅基金项目（H9512） 参考文献 ［1］MckennaWJ,cammAJ.Suddendeathinhypertrophiccardiomyopathy:assessmentofpatientsathighrisk.Circulation,1989,80∶1489-1492.
肥厚型心肌病合并冠状动脉肌桥1例
刘泽生 关键词 心脏病/诊断；心肌病，肥大性/诊断；误诊；冠状动脉疾病/诊断；心律失常/诊断 Key words Heart diseases/diagnosis Cardiomyopathy,hypertrophic/diagnosis Diagnostic errors Coron
1.肥厚型心肌病的外科治疗 _北京安贞医院来永强大夫个人网站
关键词：遗传性疾不心肌病 肥厚性 摘 要 家族性肥厚型心肌病是常染色体显性遗传性疾 中图分类号:R596.1;R542.2 文献标识码:A 文章编号：1005-3271（2000）01-0050-03 家族性肥厚型心肌病（FHCM）是以心肌肥厚 1 连锁分析和致病基因的确定 80年代末期表1 家族性肥厚型心肌病（FHCM）致病基因的定位序号疾病染色体DNA位点基因和蛋白名称发现时间肌原纤维节定位1FHCM11q11-12β-肌凝蛋白重链（β-MHC）1990［1］ 粗丝2FHCM15q2α-原肌凝蛋白（α-Tm）1994［2］ 细丝3FHCM1q31肌钙蛋白结合原肌凝蛋白亚单位（TnT）1994［2］ 细丝4FHCM3p肌凝蛋白必需轻链（MELC）1996［3］ 粗丝5FHCM12q23-24.3肌凝蛋白调节轻链（MRLC）1996［3］ 粗丝6FHCM11p11.2肌凝蛋白结合C（MyBPC）1996［4］ 粗丝C区7FHCM19p13.2-q13.2肌钙蛋白抑制亚单位（TnI）1997［5］ 细丝8FHCM+WPW7q3 ? ?［6］ ?9FAHCM+WPW19p13.2-q13.2 ? ?［5］ ? 2 基因型与基因表型的关系2.1 概念 一个基因某个DNA位点上的两个等位基因决定了个体的基因型 2.2 FHCM突变基因型 β-MHC是最早发现的FHCM的致病基因，目前已报道的40多个错义突变，即蛋白中只有单个氨基酸被替换；只发现为错义突变的还有：α-Tm3个（Ala63Val,Asp175Asn,Glu180Gly）［2,10］；MELC2个（Arg154His,Met149Val）;MRLC3个（Glu22Lys,Ala13Thr,Pro94Arg）;TnT2个（Arg145Gly,Lys206Gln） 根据现有资料，Hugh等估计 2.3 突变基因型与基因表型的关系 FHCM患者有 3 FHCM发病机制 至今尚不清楚FHCM的详细致病机制，但有两种 3.1 肌凝蛋白 由成对的肌凝蛋白重链，必须轻链和调节轻链基因共同表达组成。β-MHC为带球形头部的棒状结构，人心肌肌凝蛋白球形头部的三维结构尚不清楚。已发现β-MHC错义突变多集中在靠近头部的5个区［13］，其中一个区与MELC分子结合区相连接。Tohtong［14］发现在转基因果蝇的MRLC突变可使肌纤维激活反应有所丧失；在体外实验中，β-MHCArg403Gln错义突变在骨骼肌中表达后，证明提纯的肌凝蛋白丝滑动速度降低80%，减少了能量输出［15］。Straceski报道［16］unc54MHC错义突变基因能够在线虫中表达出稳定多肽，并能掺入肌丝结构，干扰正常肌原纤维节装配，这是支持“肽类毒剂”假说的有力证据。问题在于Nishi等［17］报道一个日本家系16岁男孩同时有错义突变和无意义突变；男孩父亲系FHCM患者只有错义突变；而母亲和外祖母未患FHCM，只有无意义突变。推测错义突变致病，无意义突变结果为隐性基因表型。 3.2 肌钙蛋白 由3个亚单位组成，即结合肌凝蛋白亚单位（TnT） 3.3 肌凝蛋白结构C 是细胞内免疫球蛋白超极家族中的一员，分子量为141KD，具有结构蛋白和调节蛋白的双重功能。心脏组织中MyBPC异构体不在其它组织中表达。全蛋白有10个功能区，第10区能与肌凝蛋白结合，第8～10区能与肌聚蛋白（Titin）结合［20］,当突变导致MyBPC截短蛋白时，很容易改变或全部丢失最末端8～10区，造成结构和功能损害，因此多数 4 FHCM基因诊断 使用SSLPs和连锁分析技术，首先从已知的9个染色体DNA位点中确定待测家系的候选基因，然后测定核苷酸序列，鉴定出基因型，是定性准确的诊断方法。7个不同基因突变之间的临床表现有所差别，有助于快速筛选致病基因。同时，基因型的确定可使我们明确家系中的阳性患者，特别是对疾病尚未外显的患者进行重点监护，达到有效地防治目的。 基因治疗是指将正常基因转入有基因突变的体细胞中，使之合成具有正常功能的蛋白产物。目前尚处于发展阶段，许多技术难点有待攻克，希望在将来有所突破。 参 ［1］ Geisterfer-LowranceA,KassS,TaniqwaG,etal.Amolecularbasisforfamilialhypertrophiccardiomyopathy:abetacardiacmyosinheavy-chaingenemissensemutation［J］.Cell,1990,62:999. ［2］ ThierfelderL,WatkinsH,MacRaeG,etal.Alpha-tropomyosinandcardiactroponinTmutationscausefamilialhypertrophiccardiomyopathy:adiseaseofthesarcomere［J］.Cell,1994,77:701. ［3］ PoetterK,JiangH,HassanzadethS,etal.Mutationsineithertheessentialorregulatorylightchainsofmyosinareassociatedwithararemyopathyinhumanheartandskeletalmuscle［J］.NatGenet,1996,13:63. ［4］ WatkinsH,ConnerD,ThienfelderL,etal.Mutationsinthecardiacmyosinbindingprotein-Cgeneonchromosome11causefamilialhypertrophiccardiomyopathy［J］.NatGenet,1995,11:434. ［5］ KimuraA,HaradaH,ParkJE,etal.MutationsinthecardiactroponinIgeneassociatedwithhypertrophiccardiomyopathy［J］.NatGenet,1997,16:379 ［6］ MacRaeCA,GhaisasN,KassS,etal.Familialhypertrophiccardiomyopathywithwolff-parkinson-whitesyndromemapstoalocusonchromosome7q3［J］.JClinInvest,1995,96:1216. ［7］ NiimuraH,BachinskiLL,WatkinsH,etal.Humancardiacmyosinbindingproteincmutationscauselate-onsetfamilialhypertropliccardiomyopath.（unpublished） ［8］ RottbauerWolfgang,GautelM,ZeheleinJ,etal.Novelsplicedonorsitemutationinthecardiacmyosin-bindingproteinCgeneinfamilialhypertrophiccardiomyopathy［J］.JClinInvest,1997,100:475. ［9］ MaronB,BonowR,CannonR,etal.Hypertrophiccardiomyopathy:interrelationsofclinicalmanifestations,pathophysiology,andtherapy［J］.NEngJMed,1987,316:780. ［10］WatkinsH,RosenzweigA,HwangDS,etal.Characteristicsandprognosticcardiomyopathy［J］.NEnglJMed,1992,326:1108. ［11］HerskowitzI.Functionalinactivationofgenesbbydominantnegativemutations［J］.Nature,1987,329:219. ［12］TanigawaG,JarchoJ,KassS,etal.Amolecularbasisforfamilialhypertrophiccardiomyopathy:analpha/betacardiacmyosinheavychainhybridgene［J］.Cell,1990,62:991. ［13］RaynentI,HoldenH,SellersJ,etal.Structuralinterpretationofthemutatiosinthebete-cardiacmyosinthathavebeenimplicatedinfamilialhypertrophiccardiomyopathy［J］.ProcNatlAcadSciUSA,1995,92:3864. ［14］TohtongR,YamashitaH,HrahamM,etal.Impairmentofmusclefunctioncausedbymutationsofphosphorylationsitesinmyosinregulatorylightchain［J］.Nature,1995,374:650. ［15］SweeneyH,StraceskiA,LeineandL,etal.Heterologousexpressionofacardiomyopathicmyosinthatisdefectiveinthisactininteraction［J］.JBiolChem,1994,269:1603. ［16］StraceskiJ,GeisterferLA,SeidmanC,etal.Functionalanalysisofmyosinmissensemutationsinfamilialhypertrophiccardoiomyopathy［J］.ProNatlAcadSciUSA,1994,91:589. ［17］NishiH,KimuraA,HaradaH.Amyosinmissensemutation,notanullallele,causesfamilialhypertrophiccardiomyopathy［J］.Circulation,1995,91:2911. ［18］WhiteSP,CohenC,PhillipsGN.Structureofco-crystalsoftropomyosinandtroponin［J］.Nature,1987,325:826. ［19］WatkinsH,SeidmanCE,SeidmanJG,etal.ExpressionandfunctionalassessmentofatmincatedcardiactroponinTthatcauseshypertropiccardiomyopathy［J］.JClinInvest,1996,98:2456. ［20］CarrierL,BonneG,BahrendE,etal.OrganizationandsequenceofhumancardiacmyosinbindingproteinCandidentificationofmutationspredictedtoproducetruncatedproteinsinfamilialhypertrophiccardiomyopathy［J］.CirRed,1997,80（1）:427.下载PDF文档Tag：
作者：李靖导师：蒋世良;刘延玲;李建蓉;王浩中国协和医科大学，影像医学，2005年，博士摘要（中文/）：第一部分超声心动图评价肥厚型心肌病心功能目的：应用多普勒组织成像脉冲速度模式测量二尖瓣环收缩速度、舒张速度，以评价肥厚型心肌病患者左室舒缩功能的改变、鉴别舒张功能假性正常。通过肺静脉血流频谱评价肥厚型心肌病患者左室舒张功能变化。应用多普勒组织成像技术评价肥厚型心肌病患者室间隔及左室后壁局部心功能的改变。多普勒组织成像脉冲技术记录二尖瓣环运动频谱，通过测量时间指标以评价肥厚型心肌病心功能改变。应用超声心动图评价左室流出道梗阻对肥厚型心肌病心功能及左心充盈的影响。方法：按二尖瓣口E／A≤1，1＜E／A＜2，E／A≥2把肥厚型心肌病患者分为左室舒张弛缓性降低、假性舒张功能正常、限制性充盈障碍3组。观察肥厚型心肌病患者与正常组肺静脉收缩波（S）、舒张波（D）及心房收缩波（Ar）间有无差异，以及肥厚型心肌病3组间S波、D波、Ar波间有无差异。转换多普勒组织成像脉冲速度模式，对健康志愿者及肥厚型心肌病患者测量二尖瓣环各点收缩期峰值速度（Sa）、舒张早期峰值速率（Ea）、舒张晚期峰值速率（Aa）并计算Ea／Aa，并于室间隔及左室后壁中段测量室壁收缩期峰值速度、舒张早期峰值速度、舒张晚期峰值速度，比较两组舒缩速度有无差异。分别测量正常人及肥厚型心肌病患者二尖瓣环等容收缩时间、射血时间、等容舒张时间、舒张早期时间、舒张晚期时间，并对时间指标进行心率校正，比较两组时间指标有无差异。按左室流出道压差分为梗阻性与非梗阻性肥厚型心肌病，分别测量正常人、梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病3组二尖瓣环各点收缩期峰值速度（Sa）、舒张早期峰值速度（Ea）、舒张晚期峰值速度（Aa）。取心尖四腔观，测量肥厚型心肌病患者二尖瓣口血流E峰、A峰，以及肺静脉血流S波、D波、Ar波。结果：肥厚型心肌病患者与正常组二尖瓣环Sa、Ea及Ea／Aa有显著性差异，均较正常组减低，Aa间无显著差异。肥厚型心肌病患者S波、Ar波较正常组升本文地址：http://lifedoc.cn/yiyaolunwen/200902/17-20419.html获取全文信息