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T细胞受体疫苗与多发性硬化
2015-12-29
放心医苑网
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t细胞受体疫苗与多发性硬化
中华神经科杂志1999年第6期第32卷综述作者：林念童石尚金单位：广州军区广州总医院神经内科510010多发性硬化症（ms）是t细胞介导的以细胞免疫为主的自身免疫性疾病，其中t细胞受体（tcr）发挥了主要作用；治疗多发性硬化理想的免疫疗法应使自身反应性的t淋巴细胞克隆灭活而不会导致全面性的免疫抑制，随着对tcr结构和功能认识的不断深入，使得许多有前途的tcr疫苗得以发展，以下就近年来国外利用tcr疫苗治疗ms的情况做一综述。一、tcr疫苗的原理ms和实验性变态反应性脑脊髓炎（eae）的发病与髓鞘碱性蛋白（mbp）特异性自身反应性cd4+t细胞有关，但大鼠如果先与灭活的致病t细胞接触，再经mbp的免疫，并不会发展成为eae，提示灭活t细胞受体起到了抑制eae的作用，这种机制被认为与克隆型调节网络有关，但体内mbp特异性t细胞的调节机理还不是很清楚，cd4+和cd8+调节性t细胞均对致病性cd4+t细胞有调节作用，它们均能识别tcr的抗原决定簇或独特型，这种调节网络可被减活的致病t细胞或tcr疫苗诱导；用照射后的mbp反应性t细胞免疫ms病人可使cd8+调节性t细胞出现，产生针对免疫克隆的t细胞反应，并溶解免疫接种的克隆，导致循环中mbp反应性t细胞的清除［1,2］。至于cd4+调节性t细胞，过继转移实验证明，接受者必须在eae发病前接受cd4+调节性t细胞，才能起到保护作用，症状出现后则无保护作用，说明它们能阻止自身反应性t细胞的致敏［3］；清除或拮抗此类调节性t细胞，则有可能导致自身免疫反应的发生，提示cd4+调节性t细胞参与外周免疫耐受的重建［4］。tcr的氨基酸顺序被揭示后，合成的多肽即被当做免疫原，结果显示抗tcr肽的免疫反应抑制了对mbp的应答和eae的诱导，临床试验显示抗tcr肽的反应可减少ms病人mbp特异性t细胞的数量［5］。二、tcr疫苗的选择选择tcr疫苗的关键是怎样确定自身免疫反应过程中关键的t细胞亚群及如何鉴别生物学上有关的tcr肽，即受免疫调节t细胞识别的致病t细胞表面上与mhc分子结合的内源性tcr肽,其中主要困难在于人类对神经髓鞘抗原的反应比啮齿类远为复杂多样，不仅数种髓鞘成分被认为是ms的自身抗原，而且针对mbp及其他髓鞘蛋白局部和隐秘区域的免疫反应也是多种多样的，这种异质性就要求使用多种tcr肽来抑制ms的免疫反应。whitham等［6］发现从复发型脑脊髓炎（reae）鼠脊髓中分离出的单核细胞在急性期表达tcrbv2和bv17优势基因，抗bv2单克隆抗体可显著减轻实验鼠的临床症状和组织学病变，一种针对bv2、bv4和bv17的多克隆鸡尾酒疗法可显著减少脊髓中的t细胞数量,但对病程影响甚微，说明致病t细胞尚能表达其他类型的bv基因。usuku等［7］研究了21例ms病人脑脊液细胞tcr基因的表达，未致敏的细胞表达了22种各不相同的tcrbv基因，但在体外经白细胞介素-2（il-2）和il-4培养后，t细胞只表达有限的bv基因，增殖后的t细胞主要表达bv2、bv4、bv5、bv6s5和bv6s7基因［8，9］，相比之下，血单核细胞持续表达多种bv基因家族［10］。有观察表明，虽然，ms病人脑脊液中t细胞bv基因的表达具有限制性，但每个病人表达的bv基因类型均是不相同的，其中脑脊液中表达bv6s7基因的t细胞克隆数最高，而这种现象在外周血中并没有见到，说明这些t细胞参与了中枢神经系统的免疫病理过程；对tcrb6cdr3的序列分析，进一步揭示了两个显著特征：克隆的优势性和持续性，多数ms病人脑脊液细胞含有一种优势克隆（包含50%或更多的相同序列），并且这种特征性克隆能够维持达18个月，tcrbv6的优势克隆及过度表达为我们提供了这样一种可能：即用bv6多肽免疫可能可以产生具有临床意义的免疫调节反应［8，11］。但是，体外实验证明，人类对人工合成的tcr肽的反应是纷繁复杂的。zipp等［12］研究了t细胞对重组tcrαβ缩合肽链及合成的同源α和β肽链的反应，希望在体外能扩增出具有调节作用的特异性抗tcr细胞。合成的tcrαβ链cdr1、cdr2、cdr3、fr区肽及高度纯化的重组tcrv区多肽被用来选择cd4+t细胞株，目标tcr来源于mbp特异性自身移植性cd4+t细胞，结果显示绝大多数经合成肽筛选的t细胞株并未能识别目标tcr或经抗原呈递细胞（apc）单独处理的tcr，说明常规apc处理的外源性抗原或固有tcr后得到的抗原决定簇，并未在增殖的t细胞上表露出来，可能是合成肽与表面mhc-ii类分子结合后失去内在化，而且强制性的裂解使多肽链产生不同的排列并形成了与apc处理后不相同的构形，与抗原决定簇核心邻近的残基也能影响细胞内处理过程，自然处理tcr异二聚体的过程可能与蛋白质的四级结构有关，因此，有效的免疫调节可能取决于tcr疫苗来源于完整的或相对完整的tcr蛋白，临床试验时应优选经过自然加工处理的tcr抗原决定簇。三、tcr疫苗的临床前景gold等［5］用tcrbv6cdr2肽疫苗对多发性硬化病人进行一期临床试验，一组病人4周内2次接种100mgtcrbv6肽，第二组病人在同样时间内接受300mg多肽接种，结果显示这些多肽具有免疫原性，虽然没有观测到抗多肽抗体，但接受高剂量接种的病人脑脊液中细胞数轻度下降，即与细胞因子共同培养时脑脊液细胞生长减少，而且tcrbv6mrna水平也显著下降，说明被致敏的cd4+t细胞减少；接受低剂量接种的病人，脑脊液细胞数与接种前相比无明显改变或轻度增加，有的病人t细胞不能增殖或从tcrbv6单克隆模式转变为多克隆模式，这些结果证明，tcr疫苗有可能成为治疗ms的手段。参考文献1zhangj,vanderyverc,stinissenp，etal.invivoclonotypicregulationofhumanmyelinbasicprotein-reactivetcellsbytcellvaccination.jimmunol,1995,155:5868-5877.2kumarv,sercarze.dysregulationofpotentiallypathogenicselfreactivityiscrucialforthemanifestationofclinicalautoimmunity.jneuroscires，1996,45:334-339.3vandekeeref,tonegawas.cd4(+)tcellspreventspontaneousexperimentalautoimmuneencephalomyelitisinanti-myelinbasicproteintcellreceptortransgenicmice.jexpmed，1998,188:1875-1882.4kumarv,stellrechtk,sercarze.inactivactionoftcellreceptorpeptide-specificcd4regulatorytcellsinduceschronicexperimentalautoimmuneencephalomyelitis.jexpmed,1996,184:1609-1617.5golddp,smithra,goldingab,etal.resultsofphaseiclinicaltrialofat-cellreceptorvaccineinpatientswithmultiplesclerosis.ii.comparativeanalysisoftcrutilizationincsft-cellpopulationsbeforeandaftervaccinationwithatcrvbeta6cdr2peptide.jneuroimmunol,1997,76:29-38.6whithamrh,wingettd,winemanj,etal.treatmentofrelapsingautoimmuneence-phalomyelitiswithtcellreceptorvbeta-specificantibodieswhenproteolipidproteinistheautoantigen.jneuroscires,1996,45:104-116.7usukuk,joshin,hatemcjjr,etal.biasedexpressionoftcellreceptorgenescharacterizesactivatedtcellinmultiplesclerosiscerebrospinalfluid.jneuroscires,1996,45:829-837.8wilsondb,goldingab,smithra,etal.resultsofphaseiclinicaltrialofat-cellreceptorpeptidevaccineinpatientswithmultiplesclerosis.i.analysisoft-cellreceptorutilizationincsfcellpopulations.jneuroimmunol,1997,76:15-28.9lozeronp,chabasd,dupreyb.tcellreceptorvbeta5andvbeta17clonaldiversityincerebrospinalfluidandpherpheralbloodlymphocyteofmultiplesclerosispatients.multscler,1998,4:154-161.10granb,gestrid,sottinia，etal.detectionofskewedt-cellreceptorv-betageneusageintheperipheralbloodofpatientswithmultiplesclerosis.jneuroimmunol,1998,85:22-32.11birebentb,semanag,commeureca,etal.tcrrepertoireandcytokineprofilesofcerebrospinalfluidandperipheralblood-derivedtlymphocytesfrompatientswithmultiplesclerosis.jneuroscires,1998,51:759-770.12zippf,kerschensteinerm,dornmairk,etal.diversityoftheanti-t-cellreceptorimmuneresponseanditsimplicationsfort-cellvaccinationtherapyofmultiplesclerosis.brain,1998,121:1395-1407.(收稿：1999-08-20修回：1999-10-09)（责任编辑：jbwq）
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