非酒精性脂肪性肝病的危害性
山西医科大学第二医院消化科王琦
正常肝内脂类含量占肝重的4％～5％，这些脂类主要包括磷脂、甘油三酯、脂肪酸、胆固醇、胆固醇酯等。是由各种原因引起的肝脂肪蓄积增多，当脂类蓄积超过肝重的5％时，或组织学上每单位面积见l／3以上肝细胞脂变时（也有以光镜下每单位面积含有脂肪滴的肝细胞超过5％时为标准），称为脂肪肝（steatohepatitisp）。故脂肪肝是一种病理状态。一般包括酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。后者属遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现，其肝组织病理学改变与ALD相类似，但无过量饮酒史，病理分型包括：单纯性FL、脂肪性肝炎（Non-alcoholicSteatohepatitis，NASH）、脂肪性肝纤维化和NASH相关性肝硬化，如患者反复处于脂肪性肝炎期容易发展为纤维化甚至肝硬化。更重要的是NAFLD不仅是一个独立的疾病，还是全身性疾患在肝脏的病理表现。2004年世界胰岛素抵抗（IR）研讨会把NAFLD列入构成代谢综合征（MS）的主要条件，MS的其他组分包括内脏型肥胖、糖尿病、高脂血症和高血压等。目前NAFLD的患病率在西方发达国家为20%～30%，在亚太和北美国家为12%～24%。因NAFLD具有高患病率、低龄化发病趋势、慢性进展经过、与其他慢性肝病关联性和对心血管事件发生的影响等特点，越来越显示其临床重要性。本文就非酒精性脂肪性肝病的危害性进行讨论。
非酒精性脂肪性肝病的流行病学
2005年非酒精性脂肪性肝病的流行病学资料表明，全球10～39%人患有非酒精性脂肪性肝病，估计有12亿的患者，如此之高的患病率率远远超出病毒性肝炎。非酒精性脂肪性肝病已成为美国、西欧第一大慢性肝病，近十年来，亚太地区非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率迅速增长。日本、韩国接近（12%~24%），并已取代乙型肝炎病毒慢性感染（患病率<7.0%）成为慢性肝病的首要病因。且亚洲人比西方人更“不耐胖”，即当亚洲人BMI和腰围低于西方人时，可能已经发生了NAFLD。来自中国香港成人和印度成人的研究均显示，BMI大约为23kg/m2时，血脂紊乱、糖尿病、脂肪肝等代谢征候群的比值比（OR值）即开始增加。我国的情况也不容乐观，我国富裕地区的成人NAFLD患病率逐步上升，详情如表1。由表中可知患病人群以干部、职员为主，北京、上海的发病率远高于其他省市。
非酒精性脂肪性肝病的危害性
1.非酒精性脂肪性肝病的肝脏损害
从非酒精性脂肪性肝病的自然史我们可以了解到非酒精性脂肪性肝病由轻到重，可发展为NASH相关性肝硬化。NAFLD发展为终末期肝病的确切数字尚不确切，但国外报道约3％－15％的NASH可能向肝硬化发展，国外一个移植中心：肝移植的患者有2.9%为NASH导致的终末期肝病，3项研究：26例患者肝活检连续随访9年，27％肝纤维化，9％肝硬化；另外两个中心：隐源性肝硬化的患者中约50％实际上病因为NASH所致。
表1中国脂肪肝的流行病学
非酒精性脂肪性肝病发展历程如图所示：
几项有关NASH的前瞻性研究表明，下列因素等多项指标并存时增加重度肝纤维化和肝硬化的危险性：
1.年龄>45岁，
2.内脏性肥胖特别是体重反复波动，
3.血糖控制不好的T2DM，
4.血清谷丙转氨酶（ALT）大于2倍ULN或AST／ALT比值>1，
5.TG>1．7mml／L。
2.非酒精性脂肪性肝病对其他肝病的影响
（1）非酒精性脂肪性肝病对慢性丙肝（CHC）的影响
约40%～86%的CHC患者有肝细胞脂变，其脂变是CHC的基本病理特征之一，最近报道，肝脂变时的CHC者可出现肝组织肥大细胞密度增高。CHC肝细胞脂变可分为两种类型，一种为病毒性脂肪肝，由HCV基因3型病毒蛋白尤为核心蛋白直接作用引起；另一种为代谢性脂肪肝,主要见于感染HCV基因Ⅰ型和Ⅳ型病毒者，由IR及MS相关因素引起。临床研究表明NAFLD对CHC的影响表现在如下几点:
1.MS组分及其发生率增高
2.对纤维化进展的影响
40%CHC+NAFLD患者纤维化加剧
独立预测因子:年龄、ALT、汇管区周围坏死炎症
3.对病毒治疗应答的影响
EVR/ETR/SVR↓的影响因素
BMI>30，HCV-1，IR，纤维化进展/肝硬化
IR使SVR↓：细胞胰岛素与IFN信号途径之间对话
4.增加HCC发生的危险性
慢性丙肝合并HCC术后复发多见于伴有肝脂变者。
（2）慢性乙肝（CHB）与NAFLD的相关性研究
与CHC合并NAFLD的比较,NAFLD对CHB的影响相对轻。具体表现如下：
1.发病率低，病变程度较轻，合并NASH的比例相对较少
我国若干城市报道CHB+NAFLD患病率约15%～20%。
浙江2553例肝活检证实的CHB回顾性研究，14.8%伴肝细胞脂变，其中的70%为轻度。
2.病变分布特点与CHC相似，但门脉淋巴滤泡与Mallory小体少见。
3.与病毒载量/宿主代谢因素有关。
（3）NAFLD与药物性肝损害（DILI）
肝脂变是DILI的早期病理表现之一（可达20%以上），多以DILI的肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型形式表现，以单纯脂肪变类型出现较少（＜2%）。小泡型常见于急性病变，大泡型则多见于慢性病变，药物性脂肪肝还常见磷脂沉积。NAFLD患者急性DILI的前瞻研究（Tavantino2007）174例CHC，74例NAFLD；NAFLD发生急性DILI2.4%，较CHC高4倍；肥胖，中年（＞50岁）是独立危险因素；患有NAFLD者，一些常用药物也可诱致DILI，如：减肥药，降压药，胰岛素增敏剂，降脂药，抗痛风药，阿司匹林等。
（4）NAFLD对肝移植的影响
随着非酒精性脂肪性肝病由轻到重，可发展为NASH相关性肝硬化。需要肝移植的病患人数增加，但因非酒精性脂肪性肝病发病率愈来愈高，可供肝脏人群愈来愈少，而脂肪肝供肝的移植成功率较低，这一点对患有各种严重肝病的患者也是一个威胁。
3.非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征的关系
非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征相互影响，肥胖、高脂血症和2型糖尿病导致非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪性肝病有加重代谢综合征，并引发心、脑血管事件发生。群体流行病学研究表明，NAFLD病例预期寿命和死亡率与其BMI和血糖水平密切相关，代谢综合征“相关事件”是影响其预后的主要因素，肝硬化和肝病相关死亡（3％）主要见于NASH病例。因此我们更需关注非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征的关系。引起NAFLD的常见的危险因素如下：
（1）2型糖尿病与非酒精性脂肪性肝病的关系
（2）血脂异常和非酒精性脂肪性肝病的关系
国内研究，265例脂肪肝的临床研究发现：265例脂肪肝患者中有95例患有各型高脂血症。
170/26595/265高TG血症高Ch血症混合型高脂血症
（3）冠心病与非酒精性脂肪性肝病的关系
Hamaguchi在1637名完全健康的日本成人中进行了一项前瞻性的调查，在1221份有效问卷中，231例NAFLD患者心血管疾病的发生率（冠心病5例，脑梗死6例，脑出血1例）显著高于990例对照人群（冠心病3例，脑梗死6例，脑出血1例）。多元回归分析发现去除常规的危险因子，NAFLD是心血管疾病的先兆。代谢综合征虽也和心血管疾病有着独立的关系，但是从统计学角度来说NAFLD比代谢综合征更为重要。
另有研究结果表明，NAFLD患者肝脏组织病理学与早期颈动脉粥样硬化关系密切，且独立于胰岛素抵抗和代谢综合征；内皮功能不全；NAFLD肝脂肪含量增加伴心外膜脂肪含量增高。
10年随访NAFLD患者，在校正MS其他成分后，冠心病（CHD）危险性增高。主要与非酒精性脂肪性肝炎密切相关。有研究对129例肝穿证实的NAFLD患者随访13.7年，结果单纯性脂肪肝患者的病死率未增加，而非酒精性脂肪性肝炎患者的生存率降低（P＜0.05），且非酒精性脂肪性肝炎患者更常死于心血管疾病（P＜0.05），该结果提示NAFLD的肝脏病变程度与心血管疾病的发病有关。
Lee对25--74岁的28838例芬兰人进行了为期11.9年的随访，结果1437例发生了冠心病，血清γ-GT水平与冠心病的发生有关，且在年龄小于60岁和饮酒两类人群中这种关系更明显。
Schindhelm对50-75岁的1439例高加索人进行了为期10年的随访，结果发现调整性别、年龄、代谢综合征及心血管疾病的传统危险因素后，ALT仍与冠心病疾病的发生明显相关。
非酒精性脂肪性肝病的诊断
凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者
1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g；
2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；
3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；
4.可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分；
5.血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主；
6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；
7.肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。
凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断非酒精性单纯性脂肪肝：
1.具备临床诊断标准1～3项
2.肝生物化学检查基本正常
3.影像学表现符合脂肪肝诊断标准
4.肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准
凡具备下列第1～3项或第1项和第4项者即可诊断非酒精性脂肪性肝炎：
1.具备临床诊断标准1～3项
2.存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上
3.影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准
4.肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准
凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断NASH相关肝硬化：
1.具备临床诊断标准1～3项
2.有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史
3.影像学表现符合肝硬化诊断标准
4.肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化
B超脂肪肝的诊断
1.肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减
2.肝内管道结构显示不清
3.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝
4.彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常
5.肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整
轻度:第1项及第2～4项中一项者
中度:第1项及第2～4项中两项者
重度:第1项及第2～4项中两项和第5项者
CT脂肪肝的诊断
弥漫性肝脏密度降低，肝与脾的CT值之比小于或等于1
o轻度:肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者
o中度:肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者
o重度:肝/脾CT比值≤0.5者
非酒精性脂肪性肝病的治疗
1.非酒精性脂肪肝的治疗的基础治疗
（1）饮食控制，改变生活方式
轻度肥胖者首选持续低热量的减食疗法，即不间断使用低热量食品直至体重降至正常。重度肥胖者最好采用低热量饮食治疗，即每日进食总热量控制在1200千卡之内。减少单、双糖的摄入量，减少脂肪和胆固醇的摄入，保证优质蛋白质的摄入，增加纤维素的摄入，增加维生素的摄入。
在长期随访过程中，无脂肪肝者可能因为新近体重增加2kg左右而出现脂肪肝，而脂肪肝患者的肝脏病变程度可因近期体重下降（可能仅下降3kg左右）而明显减轻甚至消退。
（3）选择适当的运动项目：胖人运动犹如体重正常者在负重的情况下运动。这样，首先是膝关节和踝关节负担过重。起初如选择跑步、上下楼梯、爬山之类带有冲击力的运动，关节往往就会因难以承受过大的冲击力而损伤，被迫停止运动。有研究表明，穿弹性好的鞋进行长距离的散步、骑自行车、远行和游泳等，是减肥者开始运动时适宜的运动形式。一般每周不少于4次，每次活动时间不少于30分钟，并需持之以恒。
（4）心理治疗
非酒精性脂肪肝的治疗的药物治疗
1.胰岛素增敏剂和抗氧化剂
二甲双胍的优势
（1）控制体重:UKPDS研究和Cochrane荟萃分析均显示，在超重亚组的患者中，二甲双胍在控制体重方面显著优于胰岛素和磺脲类药物。
（2）明显改善胰岛素的敏感性:UKPDS超重亚组研究结果显示，与磺脲类及常规治疗比较，二甲双胍能提高患者的胰岛素水平；这一结论在Cochrane综述中也得到验证。
（3）减少心血管并发症:它是目前惟一有证据表明可以降低2型糖尿病患者心血管并发症的降糖药物。UKPDS在其超重亚组研究中发现，接受二甲双胍强化治疗的患者在降低42%的糖尿病相关死亡风险的同时可降低39%的心肌梗死风险和41%的卒中风险，具有心血管保护作用。值得注意的是，二甲双胍的这一作用可能是独立其降糖作用之外的，因为UKPDS的其他强化治疗组，如磺脲类降糖药和胰岛素治疗，虽然也将血糖降低到同一事先设定的水平，但并没有增加心血管保护的作用。
2.稳定生物膜、促进FFA代谢的治疗
NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗3～6月仍无效，以及肝活体组织检查证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ），但不宜同时应用多种药物。
3.“保肝”治疗
4.抗纤维化的治疗。
