肝肾综合征
肝肾综合征hepatorenalsyndrome，HRS肝肾综合征常发生在重型肝炎和慢性肝病晚期，是肝病晚期的一种严重并发症。主要是由于肾素一血管紧张素活性增加，内毒素和前列腺素E合成减少等导致肾血管收缩，肾有效循环血量下降和肾小球滤过率持续降低，引起的急性肾功能不全，肾损害多为功能性。因此在肝功能改善后肾功能恢复正常。肝肾综合征常发生在慢性肝病、进行性肝功能衰竭以及门脉高压病人，其特征为肾功能损害、显著的动脉循环异常、内源性血管活性物质的激活。动脉循环异常表现为肾血管收缩、肾脏低灌注引起肾小球滤过率下降；而肾外小动脉扩张导致总的体循环阻力降低和低动脉压。HRS常见于过度利尿、大量放腹水、消化道出血、外科手术后、感染、腹泻等情况下，但部分病人可无明确诱因。（一）国际诊断标准（1996年国际腹水俱乐部提出）：1.主要标准：（1）低肾小球滤过率（GFR），即血肌酐（SCr）>1.5mg/dl或内生肌酐清除率40ml/分钟；（2）无休克、细菌感染、液体丢失、近期肾毒性药物的应用；（3）撤退利尿剂和用1.5L的血浆扩容剂增加血浆容量，无持续性的肾功能改善（SCr1.5mg/ml，内生肌肝清除率>40ml/分钟）；（4）蛋白尿少于每日500mg，超声波检查无梗阻性肾病或肾实质病变。2.附加标准：（1）尿量每日500ml；（2）尿钠10mmol/L；（3）尿渗透压>血渗透压；（4）尿红细胞50/高倍视野；（5）血钠130mmol/L。有慢性肝病、肝硬化者，具备上述主要标准，伴或不伴有附加标准，可诊断为肝肾综合征。（二）分型诊断：1993年GinesA提出将HRS分为Ⅰ型和Ⅱ型。1.Ⅰ型HRS：以短期内数天、数月血尿素氮（BUN）和血清肌酐（SCr）快速、进行性增高为特征。出现尿量进行性减少，明显的钠潴留和低钠血症，常有高钾血症，但代谢性酸中毒少见。病人常有进行性肝衰竭表现，如黄疸、肝性脑病和（或）凝血异常。近半数Ⅰ型HRS自发，无明显诱因。其余的与某些并发症和治疗有密切关系，如细菌感染、胃肠道出血、大量放腹水而未补充血浆容量、大手术等。自发性腹膜炎（SBP）是肝硬化病人肾损害的常见原因。2.Ⅱ型HRS：以GFR中等度和持续降低为特征，BUN和SCr常分别低于6.2mmol/L和155μmol/L，常发生于尚存有一定肝功能的病人，主要的表现为利尿剂抵抗。肝肾综合征应与单纯性肾前性急性肾衰竭、急性肾小管坏死鉴别如下：（一）肝肾综合征：尿量：少尿；尿钠：20mmol/L；尿渗透压：>血渗透压；尿肌酐/血肌酐：约30；尿酶：正常；对扩容的反应：一般无反应；疾病进程：进行性恶化；（二）肾前性急性肾衰竭：尿量：少尿；尿钠：20mmol/L；尿渗透压：>血渗透压；尿肌酐/血肌酐：30；尿酶：正常；对扩容的反应：好；疾病进程：不定；（三）急性肾小管坏死：尿量：不定；尿钠：>40mmol/L；尿渗透压：等渗；尿肌酐/血肌酐：20；尿酶：升高；对扩容的反应：无反应；疾病进程：可改善；HRS无特殊治疗，肝功能改善是HRS恢复的前提。可从以下几方面防治HRS。（一）防治肾衰竭的诱因：避免过度利尿和大量放腹水。避免使用或慎用肾毒性药物，如非甾体类抗炎药、氨基糖甙类抗生素，防治消化道出血、感染、低血压、低血容量及电解质紊乱。同时，应保证足够热量、适当扩容、治疗内毒素血症。早期发现某些肾衰竭诱因，并合理治疗，可部分防止HRS的发生，改善预后。（二）肾血管舒张剂：具有肾血管舒张活性的药物，尤其是前列腺素（PGs）已被用于HRS病人，可降低肾内血管阻力。然而，肝硬化HRS病人无论是肾内或静脉给予PGs或前列腺素衍生物，均未见肾功能持续性的改善。应用不引起血压增高的小剂量多巴胺24小时以上，仅使肾血流量（RBF）轻微增加而无GFR的显著变化。内皮素-A受体（BQ123）可能改善HRS肾功能，但尚有待于进一步的证实。（三）血管收缩剂：对肝硬化腹水的HRS病人早期应用血管收缩剂（血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素等），尽管可见有益的体循环的变化，但未见或仅见极轻微的RBF和GFR的变化。血管收缩剂和肾血管舒张剂同时使用亦未能改善病人的肾功能。血浆增容剂和血管收缩剂联用可改善肾功能和血流动力学的异常，降低肾素-血管紧张素系统（RAS）和交感系统活性，增加心房利钠肽。但该治疗常因缺血并发症而终止。（四）门-体分流和腹腔-静脉分流：可减轻门脉压力，减少腹水，增加血容量，从而抑制血管收缩因子的活性改善RBF和GFR。然而，该治疗逆转HRS的报道极少，对照研究提示该方法不能提高存活率。（五）血液净化：多数研究认为血液净化疗法虽不能提高存活率，但能改善生化指标。可应用的血液净化方式及其作用、缺点如下。1.血液透析（HD）：血液透析能有效地清除氨、尿素、肌酐、无机磷酸盐、直接胆红素等小分子物质。HD的适应证为：（1）明显的高氨血症肝性脑病，如侧支循环建立得比较显著的肝硬化病人，摄入高蛋白饮食或者由于食管静脉曲张破裂出血等诱发的肝性脑病。但在暴发性肝炎进入肝性脑病的病人，HD无明显效果；（2）肝衰竭合并肾衰竭时血肌酐>400μmol/L、少尿、体液过多、酸中毒、高血钾时应选用HD治疗。HD存在两个缺点：（1）对中大分子毒物以及与血浆蛋白结合的毒物清除作用差；（2）常规HD对血液动力学影响较大，临床应用受到限制。连续性肾替代治疗（CRRT）对血流动力学影响较小，优于间隙性血液透析。HD可清除肝衰竭病人的某些小分子毒物，提高肝性脑病患者神志恢复率，但对长期存活影响不大。2.血液滤过和血液透析滤过（HF/HDF）：与HD相比，HF及HDF对小分子溶质清除虽低于HD，但对中分子溶质的去除效率则明显高于HD。随着生物医学工程学的发展，具有高效、良好生物相容性的新型膜材料不断出现，如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）及三醋酸纤维膜（CTA），其效率为聚丙烯腈膜的3倍。HF和HDF时体内必需物质丧失较多，应及时补充。3.血液灌流（HP）：肝衰竭时病人血中白细胞抑制因子、抑制肝细胞生长的细胞毒性物质以及芳香族氨基酸、酚、吲哚、短链脂肪酸均可有效被活性炭吸附。活性炭吸附的HP的特点为：（1）肝性脑病病人苏醒率较高；（2）存活率无明显提高，不同病因存活率不同，可能与不同疾病本身的预后差异以及对治疗的不同反应有关；（3）生化指标明显改善，尤其是亲水性毒物显著下降；（4）可出现凝血机制障碍、脑水肿等并发症。常用的HP方法有：（1）活性炭吸附；（2）离子交换树脂；（3）多黏菌素B固定于聚苯乙烯纤维上做HP吸附内毒素。有报告显示，如首先应用血浆分离器分离血浆，再用活性炭吸附系统去除中大分子毒物，然后与血细胞混合为全血，再予碳酸氢盐透析去除小分子物质，维持酸碱平衡，可减少激活血小板、白细胞，但最终疗效仍不好。4.血浆置换（PE）：血浆置换可将体内含有毒素和致病物质的血浆分离出来弃掉，补充正常的血浆。PE可清除蛋白、免疫复合物等大分子物质，对有害物质的清除远较透析为广，还可补充肝功能不全病人缺乏的凝血因子及白蛋白。肝衰竭时毒物弥漫于包括血浆在内的大量细胞外液中，PE可使生化指标明显改善，血中毒性物质下降，凝血因子、白蛋白等生物活性物质浓度明显增高。PE治疗肝衰竭较为适宜。血胆红素水平可作为PE的解毒指标。依次4L的血浆置换后胆红素下降40%，胆汁酸下降25%，内毒素下降30%，同时凝血因子、白蛋白增高。如血浆置换后凝血酶原活动度>40%，则存活率高，30%者死亡率高。血浆置换治疗肝衰竭存在的问题为：（1）需大量新鲜血浆；（2）人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙肝病毒（HCV）感染是必须注意的问题；（3）肝衰竭病人血浆中同时存在高浓度的促肝和抑肝生长物质，PE将两者均去除，而无促肝生长物质的补充，可能影响肝再生及PE的远期疗效。给予促肝再生药物，如培养胎肝细胞上清液可能改善预后；（4）大量血浆输入伴随大量柠檬酸的输入，影响肝细胞能量代谢和肝细胞再生；（5）血浆置换可使血pH改变，血小板和血红蛋白下降，应予注意；（6）中小分子清除可能不理想，血管内物质的分子量越小，其对血管通透性呈对数性增强，中小分子可穿越至血管外，而清除不理想，须加用HD、HFD等。（六）生物型人工肝：生物人工肝的原理是将培养增殖的肝细胞置于体外循环装置中，即生物反应器中，病人的血液或血浆流经生物反应器时，通过容器内纤维素半透膜与培养肝细胞间进行物质交换，从而达到人工肝支持作用。目前最常用的是中空纤维反应器。肝细胞主要为培养的猪肝细胞或人肝肿瘤细胞株。该系统的主要优点是具有代谢、解毒、生物合成和转化、分泌等功能，优于传统的非生物型人工肝。生物型人工肝在一些国家已完成动物实验阶段进入工期临床试验，均取得良好效果。近年来，人工合成材料和生物材料相结合的生物人工肝支持系统（BALSS），治疗HRS取得较为满意的疗效。（七）肝移植：肝移植后肾功能立即改善，但由于应用环孢素引起术后肾损害，1/3以上的病人仍需透析治疗。应在肝移植后48～72小时，肾功能恢复时使用环孢素。环孢素对肝移植前存在HRS者的肾毒性较无肾损害者的肾毒性大。约1%～7%的肝移植病人进展至终末期肾病（ESRD）。长期随访提示HRS病人肝移植后存活率（60%）仅略低于无HRS病人的存活率（70%～80%）；但较未移植病人的存活率（近0%）显著增加。HRS病人存活时间短，应积极治疗，去除HRS诱因，延长生命，为肝移植赢得时间。好转的指标：尿量增加、血尿素氮下降为好转；尿量正常、血尿素氮降为正常；持续1个月以上。肝肾综合征一旦发生，预后极差，死亡率极高。氮质血症发生后，病人平均寿命为6周。病人存在肝功能衰竭，其死因大多是肾外原因，如肝性脑病、消化道出血和感染等。少数存活者先有肝功能改善，而后肾功能才逐步恢复。影响预后因素为：（一）经治疗后肝病能迅速改善，或能找出诱发肾衰的原因并能及时去除或纠正者，预后较好；（二）内毒素血症阴性者死亡率显著低于阳性者；（三）出现少尿、氮质血症、深度昏迷、低血压、血清钠125mmol/L或尿钠排出5mmol/L，合并消化道出血、感染、高血钾等情况者预后差。（一）关于诊断：诊断HRS步骤为：第一步评估GFR，SCr是检测GFR的特异性指标，但肝硬化病人敏感性差。由于营养状况差、肌肉减少，内生肌酐生成减少，许多GFR明显降低的病人，SCr正常。BUN的影响因素更多，应注意衰竭肝脏合成尿素减少，血尿素不是监测肾功能的良好指标。ECO-Doppler检测肾阻抗指数较SCr更准确。第二步是排除其他原因引起的肾衰竭，尤其是容量减少所致的肾前性肾衰竭、肾小球肾炎、急性肾小管坏死、药物引起的肾中毒。由于HRS是功能性肾衰竭，尿的特点为肾前性氮血症伴少尿、低尿钠、高尿渗透压以及高尿/血渗透压比。但这些肾前性少尿的指标并非诊断所必需，这是由于存在不同类型的肾衰竭，尤其是可能与肾小管坏死（ATN）的重叠。（二）关于治疗：人工肝支持系统已有近50年的历史，它可分为生物型、非生物型、中间型及杂合生物型等四种类型。以解毒功能为主的血液透析/滤过、血液灌流等属于非生物型人工肝，它们能改善病人的生化指标，但并不降低死亡率；血浆置换、同种异体交叉循环等为中间型人工肝，其中以血浆置换最常用，血浆置换需大量血浆，易发生肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒的传播，并丢失血浆中促肝生长的物质，因此使用受到限制；生物型人工肝具有合成、代谢、解毒、排泄以及免疫等功能；杂合生物型人工肝一般由三部分组成：即生物成分、生物反应器和血液灌流系统，现公认以杂合性生物人工肝效果最好，是生物人工肝支持系统（BALSS）的主流模式。该系统已用于动物和Ⅰ/Ⅱ期临床试验，并取得良好的效果。肝肾综合征是重症肝病的严重并发症，是由于肾脏低灌注引起的功能性肾前性急性肾功能衰竭，一旦发生预后极差。目前无特效治疗，人工肝支持系统尤其是生物型和杂合生物型人工肝将为治疗提供一条有前景的路。如有条件行肝移植，移植后肝功能可改善，肾功能也将随之逐步恢复。黄峻：《实用内科诊疗规范》，江苏科学技术出版社，2003，P515
