新生儿巨细胞病毒感染
新生儿巨细胞病毒感染杨锡强：《儿科学・第六版》巨细胞病毒感染（cytomegalovirusinfection）是由人类巨细胞病毒（humancytomegalovirus，HCMV）引起。巨细胞病毒属于疱疹病毒，普遍存在于自然界，感染的发生与地区、环境、居住条件、经济状况、性别、年龄等有关。我国是CMV感染的高发地区，孕妇抗体阳性率高达95%左右。母孕期初次感染（原发感染）或再发感染时病毒通过胎盘感染胎儿称先天性感染，再发感染包括母孕期潜伏感染重新激活（复燃）和不同抗原的CMV再感染。新生儿出生时经产道吸入含CMV的分泌物或出生后不久接触母亲含有CMV的唾液、尿液、摄入带病毒的母乳、输血引起的感染称围生期感染。由于母乳中CMV排毒率约20%～70%，因此，摄入带病毒的母乳是生后感染的重要途径。陈吉庆：《实用儿科诊疗规范》巨细胞病毒（CMV）属疱疹病毒族。感染的特点是受感染细胞变大；核和胞质内有包涵体，类似猫头鹰眼；过去称为巨细胞包涵体病（cytomegalicinclusiondisease，CID），人类在一生中任何时期均可获得CMV感染，但感染率因地区、社会经济条件、流行情况而各异。原发感染后，患者可从身体各部位（尿、咽分泌物、宫颈或阴道分泌物、精液、乳汁、眼泪、血）排出病毒，持续数周、数月或数年，以后病毒逐渐潜伏。新生儿期CMV感染的发病机理特点是病毒在受感染器官内可持续复制，且为多器官侵犯。杨锡强：《儿科学・第六版》（一）先天性感染（宫内感染）：1．新生儿出生2周内有病毒排出。2．母为原发感染时，30%～40%胎儿被感染，但仅5%～10%新生儿出生时出现多器官、多系统受损症状，其中20%～30%于新生儿期死亡，主要死于DIC、肝功能衰竭或继发严重细菌感染；其余大部分有后遗症。90%出生时无症状者中，10%～15%以后将出现后遗症。3．母为再发感染时，仅1%的胎儿被感染，且新生儿出生时无症状。4．常见的临床症状有早产、宫内发育迟缓、黄疸、肝脾肿大、肝功能损害、皮肤瘀斑、血小板减少、贫血、脉络膜视网膜炎、脑钙化、腹股沟疝等，极低出生体重儿CMV肺炎可引起慢性肺部疾病。5．常见的后遗症有智力低下、运动障碍、癫痫、牙釉质钙化不全，尤为突出的是感觉神经性耳聋，多在1岁左右出现，常为双侧性，并呈进行性加重。（二）围生期感染：婴儿在生后3～12周排病毒，多数无症状，新生儿期主要表现为肝炎和间质性肺炎，足月儿常呈自限性经过，预后一般良好。早产儿还可表现为单核细胞增多症、血液系统损害、心肌炎等，死亡率高达20%。输血传播可引起致命的后果。陈吉庆：《实用儿科诊疗规范》（一）先天性感染：1．指由CMV感染的母亲所生育子女于出生14天内（含14天）证实有CMV感染，是由宫内感染所致。2．母亲多有原发性CMV感染。50%患儿出生时具有典型临床特征，最常见表现为肝脾肿大、黄疸；其次为早产、宫内生长迟缓、视网膜脉络膜炎、脑积水、溶血性贫血、肺炎等。严重感染者死于多器官损伤、严重肝功能不良、出血、DIC及继发细菌感染。存活者常有各种伤残，包括精神、运动落后、智力低下、听力障碍、视力异常、语言表达障碍、学习困难和瘫痪等。出生时无明显临床表现者，约10%～15%在生后2年内出现上述后遗症，但程度较轻。（二）围生期感染：1．指由CMV感染的母亲所生育子女于出生14天内没有CMV感染，而于生后第3～12周内证实有CMV感染，是婴儿于出生过程中或生后吸吮母乳而感染。2．大部分无症状，足月儿出生9个月以内可有CMV肺炎，临床症状和X线表现与衣原体肺炎、呼吸道合胞病毒肺炎相似。早产儿常出现肝脾肿大、淋巴细胞增多、血小板减少、溶血性贫血和呼吸功能不良。（三）生后感染或获得性感染：指婴儿在出生12周后发现CMV感染。杨锡强：《儿科学・第六版》（一）病毒分离此法最可靠、特异性最强，尿标本中病毒量高，且排病毒持续时间可长达数月至数年，但排病毒为间歇性，多次尿培养分离可提高阳性率；此外，脑脊液、唾液等也可行病毒分离。（二）CMV标志物检测：在各种组织或脱落细胞中可检测出典型的包涵体、病毒抗原、颗粒或基因等CMV标志物，其中特异性高、敏感的方法是采用DNA杂交试验检测患儿样本中的CMV；或采用PCR技术体外扩增特异性CMV基因片段检出微量病毒。取新鲜晨尿或脑脊液沉渣涂片，在光镜下找典型病变细胞或核内包涵体。此法特异性高，但阳性率低，有时需多次采样才获阳性结果。（三）血清CMV-IgG、IgM、IgA抗体：IgM、IgA抗体不能通过胎盘，因此，脐血或新生儿生后2周内血清中检出IgM、IgA抗体是先天性感染的标志。但其水平低，故阳性率也低。IgG可通过胎盘，从母体获得的IgG在生后逐渐下降，6～8周降至最低点，若血清IgG滴度升高持续6个月以上，提示宫内感染。陈吉庆：《实用儿科诊疗规范》（一）临床表现依据。（二）实验室诊断依据（1999年中华儿科学会感染消化学组制订）：1．从受检标本（尿、血、唾液、乳汁、脑脊液、组织等）中分离出CMV。2．在受检的组织细胞中见到典型的巨细胞包涵体，并除外其他病毒感染。3．血清CMV抗体检测有阳性发现--血清抗CMV-IgG：（1）阳性结果表明CMV感染，6个月婴儿须除外胎传抗体。（2）从阴性转为阳性表示原发性感染。（3）双份血清抗体滴度呈≥4倍增高表示CMV活动。（4）在严重免疫抑制者可出现假阴性。--血清抗CMV-IgM：（1）阳性表明CMV活动，如同时检测抗CMV-IgG阴性，表明原发性感染。（2）新生儿和幼小婴儿产生IgM能力差，即使感染CMV也可假阴性。（3）注意类风湿因子等干扰，实验出现假阴性。4．用特异性单克隆抗体从受检组织或细胞中检测到CMV抗原如IEA和（或）EA，表明CMV活动；其中，从周围血细胞中查得CMV抗原，称之为CMV抗原血症（CMVantigenemia）。5．用分子杂交或聚合酶链反应方法从受检标本中检出CMVDNA特异片段，表明CMV感染，包括潜伏感染或活动性感染。具有上述临床表现中两者之一，同时具有实验室诊断依据任何一项者可确诊本病。（三）分型诊断：1．症状性感染：指出现与CMV感染相关的症状、体征并排除其他病因：（1）CMV损害患儿2个或2个以上器官、系统时称全身性感染（systemicinfection），多见于先天性感染。（2）CMV损害局限于某一器官或系统如肝脏或肺部时，称为CMV肝炎或CMV肺炎。2．亚临床感染：指CMV感染患儿无任何临床症状或症状、体征均未出现。陈吉庆：《实用儿科诊疗规范》先天性CMV感染与其他先天性感染极相似，包括风疹、单纯疱疹、弓形虫病以及先天性梅毒等，这些先天性感染常不易通过临床表现鉴别。可根据病原学、临床及血清学等鉴别。（一）弓形虫病：如在早期婴儿出现弓形虫IgM抗体，可诊断为先天性弓形虫感染。（二）先天性风疹病毒感染：新生儿期难与CMV感染鉴别，两者均出现紫绀、黄疸、小头畸形、听力受损等。若出现中心性白内障或先天性心脏病则更支持先天性风疹病毒感染。确诊需分离出风疹病毒、风疹病毒IgM特异抗体阳性或风疹病毒IgG抗体持续增加。（三）新生儿单纯疱疹病毒感染：常在生后7～14日发病，出生时具有单纯疱疹病毒的临床表现者罕见，若有疱疹出现并伴有暴发型脑膜炎或肺炎则可与先天性CMV感染相鉴别。（四）先天性梅毒：亦可出现肝脾肿大、血小板减少、高胆红素血症等，当伴有婴儿鼻塞、梅毒性天疱疮，梅毒螺旋体或梅毒血清学阳性即可确诊。杨锡强：《儿科学・第六版》更昔洛韦（丙氧鸟苷，ganciclovir）有一定疗效，剂量为每日5～6mg/kg，每12小时1次，静脉滴注，疗程6周。副作用主要有白细胞和血小板减少、肝功能损害和脉络膜视网膜炎等。陈吉庆：《实用儿科诊疗规范》（一）一般治疗：良好的护理工作十分重要，注意不用有肝损伤的药物，如母乳检测确有病毒排出，可停母乳喂养，对症治疗。（二）基本药物治疗：1．更昔洛韦：在临床治疗取得较好疗效，诱导期每次5mg/kg，溶于10%葡萄糖液100ml，静脉滴注，每次滴注时间不少于1小时，每12小时静脉滴注一次，持续14天。维持期每次6mg/kg，一周5次，持续4～8周，副作用包括白细胞减少、血小板减少、肝功能异常、脉络膜视网膜炎、细菌感染等。2．干扰素：干扰素50万～100万U，肌肉注射，一周2～3次，连用4～6周。3．保肝药：葡醛内酯（肝泰乐）25mg，每日2次；联苯双酯，每次4.5～6mg，每日2次口服。北京协和医院：《感染性疾病诊疗常规》（一）药物治疗：1．更昔洛韦：（1）剂量为5mg/kg，每日两次，静脉滴注，疗程为2-3周（或用至视网膜炎稳定）。维持剂量为5mg/kg，每日一次。由于更昔洛韦经过肾脏清除，在病人有肾脏功能不全时需调整用量。（2）更昔洛韦的不良反应有中性粒细胞减少、血小板减少、胃肠道症状、皮疹、肾脏损害等，故在用药期间应定期检测血象、肾功能等。对于出现粒细胞缺乏（粒细胞绝对计数500/mm3）的病人须同时应用粒细胞集落刺激因子和/或停用其它可能引起骨髓抑制的药物（如AZT等）。若粒细胞绝对计数持续500/mm3，应考虑换用其它药物治疗。2．磷甲酸盐（Foscarnet）：（1）常规剂量为90mg/kg，溶于1L的生理盐水中，持续静脉滴注1小时以上，每日两次，疗程为2-3周。维持剂量为90-120mg/kg，溶于1L的生理盐水中，持续静脉滴注2小时以上，每日一次。用药期间需监测肾功能并根据肌苷清除率调整剂量。（2）肾损害是此药主要的副作用，充分静脉水化及密切监测肾功能及时调整剂量可以减少肾损害的发生。由于此药所引起的钙磷代谢的紊乱可以通过减慢输液速度而减轻。所以用药期间需密切监测备血清生化指标的变化。其它不良反应有恶心、生殖道溃疡、贫血、肾性尿崩、低血钾、低血镁及癫痫等。3．局部给药：可玻璃体内给药或植入给药治疗，药物可用更昔洛韦或Foscarnet，仅用于CMV视网膜炎的治疗。由于局部给药有引起诸如视网膜脱落和眼内炎等并发症的风险，故需由有经验的眼科医生操作以减少并发症的出现。（二）对症治疗：提高患者的免疫功能，对于接受免疫抑制剂、放化疗的病人在CMV感染严重时，应根据病情在原发病允许的情况下作相应调整。陈吉庆：《实用儿科诊疗规范》先天性CMV死亡率高，存活者留下后遗症尤以中枢神经系统后遗症较多，如小头畸形、智力低下、运动障碍、耳聋等。也有一些宫内感染儿能存活而无明显后遗症。后天性感染多为自限性，预后好。陈吉庆：《实用儿科诊疗规范》治疗2周内临床症状好转，黄疸消退、肝缩小、肝功能恢复正常为病情好转，但仍须继续治疗4～8周。1.杨锡强：《儿科学・第六版》，人民卫生出版社，2004，P1462.陈吉庆：《实用儿科诊疗规范》，江苏科学技术出版社，2003，P573．北京协和医院：《感染性疾病诊疗常规》，人民卫生出版社，2004，P66
