第八节新生儿黄疸与脑性瘫痪第6小节新生儿胆红素脑病
早在1904年，在对一例因重症黄疸而死亡的新生儿进行尸解时发现其脑基底核被黄染，并首次命名为核黄疸。此黄染物质经分析确定为未结合胆红素。它能导致神经细胞的中毒性病变，故又称"胆红素脑病"。
【发病机理】
胆红素脑病患儿的整个中枢神经系统均有胆红素浸润，但不同部位病变轻重不一。最明显处是脑基底核，呈鲜亮黄色或深黄色；其他部位如海马钩、视丘、视丘下核、苍白球、壳核、顶核、尾状核、脑室核、小脑小叶和脊髓前角等均呈淡黄色；小脑、延脑、大脑半球的白质和灰质也可受影响，但更轻淡些。
病变部位的选择性可能与神经细胞的酶系统成熟度有失。未结合胆红素对脑细胞有毒性作用。以对生理上最活跃的神经细胞影响最大，因这种细胞的能量代谢较大。基底核神经细胞在新生儿期，其生理及生化代谢方面最为活跃，耗氧量及能量需要均最大，故基底核最易受损。游离胆红素抑制脑组织对氧的利用，影响细胞的氧化作用。胆红素进入脑细胞后可能使脑细胞的线粒体氧化的偶联作用脱节（解偶联作用），因此脑细胞的能量产生受到抑制，使脑细胞损害。镜下病理变化以神经元细胞线粒体的肿胀及苍白最明显。
（一）血脑屏障
新生儿胆红素脑病与血脑屏障成熟度的关系近年来引起人们的注意。完整的血脑屏障具有栅栏作用，可限制某些物质（如胆红索等）进入中枢神经系统，所以对脑组织有保护作用，但当血脑屏障作用受某些因素如缺氧、感染、低血糖及酸中毒等的影响，其通透性有所改变，屏障作用就受到破坏，即所谓"血-脑屏障开放"。当血脑屏障暂时性开放时，不仅游离胆红素可进入脑组织，而且与白蛋白联结的未结合胆红素也可进入，累及较广泛的部位。某些药物可影响血脑屏障，尤其新生儿期血脑屏障不够成熟，胎龄不足的早产儿更是如此。生后头几天新生儿血脑屏障的通透性较大，胆红素易于透过，因此可认为新生儿血脑屏障尚未成熟而易于发生核黄疸。
（二）胆红素
足月新生儿当无其他并发症时，其总胆红素浓度在307.8～342.Oμmol/L（18～20mg/d1）以下时很少会发生胆红素脑病。当总胆红素＞342μmol/L（20mg/d1）时就有可能导致部分新生儿发生胆红素脑病。未成熟儿的总胆红素浓度为256.5μmol/L（15mg/d1）或更低时就可能发生核黄疸。
（三）游离胆红素
未结合胆红素（UCB）系脂溶性，它与富有脑磷脂的神经细胞有亲和力。当UCB与白蛋白联结成为复合物后，因分子量大不能通过血脑屏障。但不与白蛋白联结的UCB，即游离胆红素可通过，进入中枢神经细胞引起胆红素脑病。凡能使血清游离胆红素浓度增高的因素均可导致胆红素脑病。如①UCB浓度过高；②白蛋白含量过低；③存在竞争夺取白蛋白上联结点的物质。血与脑游离胆红素梯度愈高，则其进入脑的量愈多。核黄疸的发生率也愈高。
（四）其他因素
某些高危因素可能直接或间接地促成核黄疸。如早产儿脑底神经核需氧多，代谢率高，当胆红素通过血脑屏障后就易受影响。早产儿血清白蛋白含量偏低，致使胆红素与白蛋白的联结点减少；又如窒息缺氧、感染性脑膜炎、酸中毒及低蛋白血症等可减少胆红素与白蛋白的联结量；药物、饥饿及低血糖等可夺取联结点而降低血脑屏障的保护作用。在处理新生儿高胆红素血症时，应及时考虑这些因素对血脑屏障功能的影响。
【临床表现】
有人将进行性出现的神经症状分为4期，第l～3期出现在新生儿期，第4期在新生儿期以后出现。
（一）警告期
出现骨骼肌张力减退，嗜睡及吸吮反射减弱、精神萎靡、呕吐等非特异性症状。
（二）痉挛期
主要特点为痉挛、角弓反张和发烧。痉挛为诊断核黄疸重要依据。轻者仅有眼直、凝视、为时很短；较重者两手握拳，双臂伸直，外展强直；重者头向后仰、角弓反张，抽搐后肢体出现弛缓。痉挛程度轻或重，时限长或短，对诊断同样有意义。发热常出现于第2期初，与痉挛并存者占80%，每当痉挛时体温随之上升。重症核黄疸尚可出现硬肿、鼻孔流出血性泡沫，并发播散性血管内凝血或中枢性呼吸衰竭而死亡。
（三）恢复期
大都始于生后第l周末，首先是吸吮力和对外界反应渐恢复，继而呼吸好转，痉挛渐减或消失。
以上各期持续的时限，第l期约12～24h，第2期约12～24h，最长48h，若病情好转，则进入第3期，约需2周之久。各期时限可随病情轻重而变，轻者可停止于第l期，数天后渐好转，重者在第l期内就可死亡。
（四）后遗症期
此期出现于新生儿期以后，常在生后2个月或更晚。主要表现为相对永久性锥体外系神经异常，是核黄疸后遗症的特征，即"核黄疸四联症"（手足徐动症、眼球运动障碍、听觉障碍和牙釉质发育不全）。
胆红素脑病的临床症状与体征，一般足月儿常在生后2～5d出现。早产儿可稍晚，常在生后7d出现。早期症状较轻，有厌食、睡眠差、呼吸暂停、四肢舞动、低热、萎靡及拥抱反射消失等，病情继续发展可成重症，则有高声尖叫、呼吸困难、心动过缓、惊厥或角弓反张等，存活者后期常出现某些神经系损害症状，如表现为持久性锥体外系神经异常，眼球运动障碍、听觉障碍、手足徐动症及智能落后等。重症者常导致死亡。
凡高UCB血症患儿未作任何处理可发展成核黄疸的典型病例。目前临床工作者对核黄疸发生与发展已有所警惕，均能对患儿进行密切监测，及时采取防治措施，故典型病例已少见。早产儿或低出生体重儿发生核黄疸时常缺乏典型的痉挛症状。临床上对黄疸及合并症（如窒息、低血糖、低血钙等）的及时治疗，也可使神经症状与分期时限参差不明，因此临床症状轻重不一、分期参差不明的非典型病例日趋多见。凡未予治疗或病情发展及症状出现缓慢的患儿，日后仍可出现后遗症，但某些后遗症状经2～3个月以后似可逐渐恢复，其预后尚难肯定。经长期观察发现在第1年可有角弓反张、肌张力增加及不规则抽搐或惊厥等渐趋向恢复；第2年角弓反张可继续减轻，部分患儿仍有不规则、不自主的抽搐，肌张力增加或减低（软瘫）；第3年上述所有神经症状仍可存在，包括不自主手足徐动、语言发育困难、高频率听觉障碍，眼球上转困难或斜视。锥体束症状、肌张力减低和共济失调等均可逐渐好转。部分患儿仅有轻度或中度的神经肌肉功能不协调、耳聋或轻微脑功能障碍，可单独或同时存在，直到患儿上学时才消失，智力障碍和运动障碍可能同时出现。
【预防和治疗】
（一）对胎儿的诊断和治疗
诊断和治疗胎儿时期的母子血型不合溶血病是防止新生儿高胆血红素血症及核黄疸的方法之一。胎儿时期由于胎盘对胆红素的排除作用，所以胆红素水平一般不高，但胎儿体内血型抗体水平很高，生后会造成高胆血红素血症。分娩前对胎儿的诊断和治疗的目的是治疗贫血，并降低胎儿体内抗体水平。
（二）防治新生儿高胆血红素血症
对新生儿高胆血红素血症，必须尽早进行处理，以防止其发展成核黄疸。这是预防高胆红素脑病的要点。药物疗法、光照疗法和换血疗法均能降低血清胆红素，这些疗法的指征和方法可参照黄疸的治疗部分。输注白蛋白或血浆可减少游离胆红素。
（三）合并症的诊治
新生儿高未结合胆红素血症时，往往并存有新生儿窒息、低血糖、酸中毒、硬肿症及感染等。必须针对各合并症，及时正确地治疗，可避免或减少因高未结合胆红素血症发展成核黄疸的危险性。
