中南大学教案纸
科目：儿科学
任课老师：郭青
授课对象：临床医学专业
授课地点：湘雅二医院二教室
授课章节：第9章2节
授课时数:2学时（100分钟）
授课内容：小儿原发性免疫缺陷病
授课时间：2006学年度
一p目的要求
（一）熟悉小儿非特异性免疫反应的特点
（二）了解小儿原发性免疫缺陷病的分类
（三）掌握小儿原发性免疫缺陷病的诊断步骤和方法
（四）熟悉小儿原发性免疫缺陷病的治疗
（五）熟悉几种常见的小儿原发性免疫缺陷病的临床表现和实验室检查及确诊方法
二、教学重点
重点讲解小儿原发性免疫缺陷病的诊断步骤和方法
三、教学难点
小儿原发性免疫缺陷病的鉴别诊断
四p课的类型
五、教学方法
电脑、磁盘、激光笔、粉笔、黑板等。
七p教学内容与步骤
（innunodeficiencies）
免疫缺陷病（immunodeficiency,ID）是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞和中性粒细胞）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体和免疫球蛋白和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合症。免疫缺陷可为遗传性，即相关基因突变或缺失所致，称为原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiency,PID）;也可为出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病所致，称为继发性免疫缺陷病（secondaryimmunodeficiency,SID）；因其程度较轻，又称为免疫功能低下（immuno-compromise）。由人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合症（acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS）。
（二）免疫系统
免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。
1.免疫器官中枢免疫器官（胸腺、骨髓）周围免疫器官（脾脏、全身淋巴结、粘膜淋巴组织）。
2.免疫细胞造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞、血小板。
3.免疫分子细胞膜分子（HLA、TCR、BCR、CD等）可溶性分子（免疫球蛋白、补体、细胞因子）、趋化因子（粘附分子及其受体）。
（三）小儿免疫系统发育特点
1.单核/巨噬细胞（MC/MΦ）新生儿MΦ数量与成人无差别、INF-γ、INF-α、补体水平低下影响MΦ的吞噬和杀菌功能。
2.中性粒细胞（PMN）胚胎34周PMN趋化、吞噬和杀菌功能基本成熟，生后头2周上述功能暂时性低下，与缺氧、脑损伤、母体高血压有关。补体水平低下，缺乏趋化因子，导致中性粒细胞功能不足。
3.T细胞及细胞因子出生时T细胞自身发育已完善，CD4/CD8比例高，CTL活性不足，易感染，TH2细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病。2岁后CD8T细胞水平接近成人，小于胎龄儿及早产儿T细胞数量少。TH1/TH2水平低，3岁时接近成人水平。
4.B细胞及抗体B细胞功能在胚胎期已成熟，但需抗原与T细胞的多种信号辅助刺激，新生儿B细胞产生抗体能力差，有效的IgG抗体生后3个月才出现。婴儿期各类Ig产生能力均不足，随年龄增长渐达成人水平。
（1）IgG唯一通过胎盘的Ig类别，足月新生儿IgG高于母体5～10％婴儿10～12个月，IgG均为自身产生，8～10岁达成人水平。
（2）IgM母亲IgM不通过胎盘，出生时脐血IgM水平低，若脐血IgM水平升高，提示宫内感染，生后3～4个月，IgM水平达成人水平50％，1～3岁时，达成人水平75％，婴儿期低IgM血症易患革兰氏阴性菌感染。
（3）IgA脐血IgA水平升高，提示宫内感染，1岁时血IgA浓度为成人的20％，12岁才达成人水平。分泌型IgA可从母乳中获取。婴儿分泌型IgA低下，易患呼吸道、消化道、尿路感染。
（4）IgD和IgE新生儿血清中IgD和IgE极少，生后可从母乳中获取部分IgE，自身合成能力也不弱。
5.补体系统新生儿各补体成分低于成人，生后6～12个月补体浓度和活性接近成人。
6.其他免疫分子血浆甘露聚糖结合蛋白（MBP）水平比成人低，未成熟儿生后10～20周，才达足月新生儿水平。
（四）原发性免疫缺陷病的分类、病因及临床特征
（1）特异性免疫缺陷病（联合免疫缺陷病，抗体缺陷为主的免疫缺陷病，T细胞缺陷为主的免疫缺陷病，伴有其他特征的免疫缺陷病）
（2）免疫缺陷合并其他先天性疾病
（3）补体缺陷病
（4）吞噬细胞缺陷病
联合免疫缺陷病
T和B细胞均有明显缺陷，细胞免疫和抗体均有缺陷，外周血淋巴细胞减少，以T细胞为明显，婴儿期致死性感染
1.严重联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodeficiency,SCID）
（1）T细胞缺陷，B细胞正常（T-B+SCID）,以X－连锁最常见，病因定位于Xq13.1，IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15共有受体γ链基因突变所致。生后不久即发生严重的细菌和病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。
（2）T和B细胞均缺如（T-B-SCID）：均为常染色体隐性遗传。
①重组活化基因（RAG-1/-2）缺陷
②腺苷脱氨酶（ADA）
③网状发育不良
抗体缺陷为主的免疫缺陷病
可能是B细胞本身发育障碍，也可是正常B细胞不能接受有缺陷的T辅助细胞的协同信号刺激所致，主要临床表现是化脓性感染。
1.X连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinaemia,XLA）
Xq12.3-22的Bruton酪氨酸激酶（btk）基因缺失或突变，使B细胞发育受阻于原B细胞，极少成熟B细胞（CD20+,CD19+,SIg+B细胞少于2％）。IgM、IgG、IgA均明显下降或缺如。凡男孩低Ig血症者均应进行btk基因筛查。多数患儿生后6～12个月发生反复化脓性感染。终身IVIG治疗本病有效，骨髓移植可能有效。
2.常见变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunodeficiency,CVID）
为一组病因不明，遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合症，常见年长儿和青年人发病，反复呼吸道感染，胃肠道感染，肠病毒性脑膜炎。部分病人淋巴结肿大，脾大，恶性肿瘤和自身免疫性疾病发生率很高。患儿血清IgG、A显著低下。
3.IgA缺陷（IgAdeficiency）是较为常见的PID，发病率：白种人1/500~1500，日本人1/18500，中国人1/5000~10000。发病机制不明，轻症可无症状，多数人能活到壮年或老年，部分人IgA可逐渐升至正常水平，反复呼吸道感染，肠道，泌尿道感染，哮喘和肠吸收不良发生率高，男女均可发病。应避免使用丙种球蛋白。
4.婴儿暂时性低丙种球蛋白血症
（infantstrensienthypogammaglobulinemia）因不能及时产生IgG，故血清IgG水平持续低下，约3岁后才逐渐回升，其机理不明。
以T细胞为主的免疫缺陷病
新近发现，病因学尚不清楚。
1.CD4+T细胞缺陷。2.CD7+T细胞缺陷。3.IL-2缺陷等等，易患隐球菌脑膜炎，念珠菌感染。
伴有其他特征的免疫缺陷病
1.湿症血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS），X染色体短臂的WAS蛋白（WAS）基因突变是本病的病因。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高，淋巴细胞减少，多数患儿在3岁左右因严重出血和感染死亡。
2.胸腺发育不全综合症（DiGeorgesyndrome）80~90%的病例伴有染色体22q11-trr缺失，引起心脏畸形（cardiacabnormalitis）、面部异常（abnormalfacies）、胸腺发育不良（thymichypoplasia）、腭裂（cleftpalate）、低钙血症（hypocalcemia）,故称CATCH22。骨髓和胸腺移植已有成功报告。
吞噬细胞数量和功能缺陷
1.严重先天性中性粒细胞减少症（SCN,Kostmann综合症）
2.慢性肉芽肿病（chronicgrannlomatous,CGD）
补体缺陷（complementdeficiency）
反复感染、风湿性疾病、补体上游成分C1~C4缺陷，易发生反复化脓性感染；下游成分C5~C9缺陷易发生革兰氏阴性感染，尤其是奈瑟氏菌感染。上游成分缺乏伴风湿性疾病几率远高于下游成分缺乏。
（五）免疫缺陷病的共同临床表现
反复和慢性感
1.感染发生的年龄40%1岁以内，40%1~5岁，15%6~16岁，5%成人。
2.感染的部位呼吸道最常见，其次胃肠道、皮肤、全身感染。
3.感染的病原体抗体缺陷，易发生化脓性感染；T细胞缺陷，易发生病毒、结核、沙门氏菌、霉菌、原虫感染；补体缺乏，易发生奈瑟菌感染；中性粒细胞缺陷，病原体常为金黄色葡萄球菌。
4.感染的过程反复发作，迁延不愈，治疗效果欠佳。
肿瘤和自身免疫性疾病
淋巴瘤最常见，淋巴细胞白血病，以及其他肿瘤。自身免疫性疾病常见溶血性贫血，血小板减少性紫癜，系统性血管炎，系统性红斑狼疮，皮肌炎，免疫复合物性肾炎，Ⅰ型糖尿病，免疫性甲状腺功能低下和关节炎。
（六）原发性免疫缺陷病的诊断
病史过去史家族史
体格检查
实验室检查初筛实验进一步检查特殊或研究性试验
（七）原发性免疫缺陷病的治疗
一般治疗预防和治疗感染适当的隔离措施，T细胞缺陷的患儿不宜输血和新鲜血制品，不做扁桃体、淋巴结、脾切除术，严重免疫缺陷病禁用活疫苗。
替代治疗静脉注注射丙种球蛋白血浆，新鲜白细胞，洗涤红细胞，细胞因子（IL-2，IFN-γ）。
免疫重建采用正常细胞和基因片段植入患儿体内，使之发挥其功能，以持久地纠正免疫缺陷病。
八、参考书：
（一）胡亚美,江载芳主编.诸福棠实用儿科学.第7版,北京:人民卫生出版社,2003
（二）BehrmanRE,KliegmanRMandJensonHB.Nelsontextbookofpediatrics.16thed.SciencePress,HarcourtAsia,WBSaunders,2001
（三）WilliamWHJ,AnthonyRH,MyronJL,etal.CurrentPediatricdiagnosisandtreatment.15thed.2001
（四）董永绥.儿科免疫学.武汉：湖北科学技术出版社.1998.35-37
（五）易著文.疑难儿科学.武汉：湖北科学技术出版社.2002.641-651
（六）陶义训.免疫学和免疫学检验.第2版.北京:人民卫生出版社.1999.233-243
