一直以来，比较公认的阴茎恶性肿瘤危险因素有卫生习惯不良、包皮垢、包茎和包皮过长。另外，许多阴茎病变可能与阴茎恶性肿瘤发病相关，如阴茎白斑等。在肿瘤的发生和发展中，炎症可能扮有重要的角色，因为许多阴茎恶性肿瘤原发于阴茎感染、慢性刺激或外伤部位。阴茎恶性肿瘤可以由阴茎恶性肿瘤前病变进展而来。部分患者可检测到人类乳头瘤病毒(HPV)感染，人类乳头瘤病毒相关的病变包括巨大尖锐湿疣、鲍温样丘疹、鲍温病和红斑增生病，而慢性炎症相关的病变则包括生殖器硬化性苔藓、干燥闭塞性龟头炎、阴茎角、黏膜白斑病和假上皮瘤性角化病碎屑状龟头炎。
彻底的包皮环切术可预防以上大多数病理状态。因为包茎常常导致包皮垢和正常脱落的上皮细胞长期滞留，并进一步导致包皮和龟头长期处于伴或不伴细菌感染的慢性刺激环境中。阴茎恶性肿瘤患者中伴有包皮过长的比例较高，同时包皮过长是阴茎恶性肿瘤发病重要诱因之一。
阴茎恶性肿瘤致病的其他危险因素包括多个性伴侣、生殖器疣或其它性传播性疾病。以上危险因素中至少有部分与感染人类乳头瘤病毒(HPV)有关。
