肺气肿的病因到目前为止尚未清楚，大多认为与支气管阻塞、蛋白酶-抗蛋白酶失衡及肺修复异常有关。在感染等情况下，体内蛋白酶活性增高，正常人抗蛋白酶系统的活性也相应增高，以保护肺组织免遭破坏。α1抗胰蛋白酶缺乏者对蛋白酶的抑制能力减弱，故更易发生肺气肿。吸烟对蛋白酶-抗蛋白酶平衡也有不良影响。
肺气肿常常继发于慢性支气管炎、反复发作的支气管哮喘、支气管扩张、肺纤维化、肺尘埃沉着病等，其中以慢性支气管炎最为常见。因此，凡能引起慢性支气管炎的内外因素均与肺气肿发病有关，尤其是吸烟、大气污染、职业性粉尘和有害气体的长期吸入、过敏等。
呼吸道病毒和细菌感染，与肺气肿的发生有一定关系。反复感染可引起支气管粘膜充血、水肿、腺体增生肥大、分泌功能亢进、管壁增厚狭窄引起气道阻塞。肺部感染时蛋白酶活性增高，与肺气肿形成也可能有关。
