青霉素是脊髓梅毒的首选药物。用青霉素治疗可能会出现首剂反应，表现为轻度的体温升高和白细胞计数增多。神经梅毒的某些症状可能对青霉素治疗无反应，特别是脊髓痨，因而需加用其他药物。对闪电样疼痛可用苯妥英（苯妥英钠）或卡马西平，镇痛药亦可选用，但必须避免使用阿片类药。阿托品和酚噻嗪的衍生物对内脏危象有效。
