膀胱软斑病的病因至目前为止，病因尚未明了，目前普遍认为是疾病是由于体内免疫反应缺陷和外部感染因素相互作用所致的结果。目前关于膀胱软斑病的病因流传三种学说：
(1)细菌微生物的侵入，最常见的就是大肠杆菌，达到70％~90％、其次是变形杆菌、克雷伯菌，大肠杆菌可以单独存在，也可以混合感染，对于艾滋病患者中的马红球菌是常见的细菌；
(2)免疫反应的异常；
(3)巨噬细胞的功能异常：研究表明，膀胱软斑病的患者的巨噬细胞由于溶酶体功能的异常缺陷导致巨噬细胞可以吞噬病原体，但不能消化或消化不全。部分消化不全的细菌中的钙以及沉积在单核或巨噬细胞中，形成特异性诊断为膀胱软斑病的特异小体。实验证实由于受体核苷酸控制的微管功能有缺陷，从而导致细胞内的杀菌能力丧失。也有学者认为是由于单核细胞的功能障碍，导致细胞内消化过程的改变所致。其功能障碍表现为所含的环磷鸟苷水平降低，减少了β-葡萄糖苷酸酶的释放。
