小肠原发性恶性淋巴瘤的病因目前尚不清楚。小肠原发性恶性淋巴瘤的发病率在长期慢性乳糜泻（谷蛋白性肠病）、免疫缺陷病、长期免疫抑制剂治疗及免疫增生性肠病（IPSID）的患者中可明显增高，故其发病与机体免疫系统失调有关。有学者认为淋巴瘤与某些病毒（如EBV）感染有关。本病绝大多数属于B淋巴细胞来源，仅部分并发慢性乳糜泻的淋巴瘤可能来自T淋巴细胞。
