小儿赖特综合征的病因至今尚不明确，但感染和遗传因素与本病的发病有很强的相关性。多数病例在肠道感染后发病，肠道感染多为革兰阴性杆菌，包括福志贺菌、沙门菌、幽门螺杆菌及耶尔森菌，主要发生于福志贺菌痢疾之后。Paronen报道在15万福志贺菌感染者中有344人发生本病。Noer在602例志贺菌痢疾患者中，发现6例瑞特综合征。国内一报告，90％的瑞特综合征患者发病前有痢疾或腹泻史，大便培养获阳性者均为福志贺痢疾杆菌。也有人提出螺旋体、淋球菌、支原体、沙眼衣原体等感染性病因。
赖特综合征患者有家族发病趋向，如有报道兄弟均患本病者，以及患者亲属中骶髂关节炎、强直性脊柱炎和银屑病发病数增加，均提示该病有遗传倾向。患者HLA-B27阳性率高达75％以上，更支持遗传因素参与发病。本病多见于男性年长儿，男女之比为10∶1～20∶1。
