在大多数情况下，脾脏肿大是全身性疾病的局部表现。所以，治疗应以治疗原发疾病为前提，以病因治疗为主。积极治疗原发病。感染性脾肿大主要是抗感染治疗。白血病及脾肿瘤以抗肿瘤化疗为主。结缔组织病应给予激素疗法等。
