到目前为止，胆囊癌发生的确切原因尚不十分清楚，但是流行病学显示，70%的胆囊癌患者发病与胆结石存在有关，胆囊结石发生后10～15年可能会发展至胆囊癌，胆囊结石患者发生胆囊癌的比例是无胆囊结石患者发生胆囊癌的13.7倍，胆囊结石大小为3cm的结石患者发生胆囊癌的比例是结石大小为1cm的患者的10倍，说明胆囊癌的发生是胆囊结石长期的物理刺激，加上粘膜的慢性炎症、细菌感染的产物中有致癌物质等因素综合作用的结果。
慢性胆囊炎也与胆囊癌的发病有关，慢性胆囊炎中存在着各种类型粘膜上皮增生，轻度不典型增生可引起原位癌，而重度不典型增生则引发浸润癌。
胆囊息肉可分为胆固醇性息肉、非胆固醇性息肉、息肉型腺癌，分别占息肉总数的50%～60%、40%、10%。有报道指出90%以上的胆囊癌，常见息肉混在其癌灶中，说明胆囊息肉与胆囊癌可能有一定关系。
除此之外，可能的致癌因素还有多年以前的胆囊空肠吻合术、完全钙化的瓷化胆囊、胆囊腺瘤、胆囊腺肌增生症、胆胰管结合部异常、溃疡性结肠炎等等。
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