诊断梅毒一般根据病史、症状及抽血化验即可作出诊断，但是当一些患者症状不典型，化验检查弱阳性，患者又不能提供出病史，这时作出诊断较困难，大夫有时需作组织病理检查，即进行皮肤活检。皮肤活检是十分简单的，只需用皮肤活检钻钻取黄豆大小的皮肤，然后经过一系列实验室技术作成石蜡切片，置于显微镜下看组织的变化。
具体地讲，梅毒的组织病理变化有如下的特征：
硬下疳表面常有溃疡形成，其下真皮内为致密、弥漫以浆细胞为主的浸润，嗜银染色在表皮及真皮乳头血管周围常可见梅毒螺旋体。二期梅毒疹组织学改变以真皮浅层及深层血管周围及淋巴组织细胞浸润多见，并有数量不等的浆细胞及血管扩张、管壁增厚、内皮细胞肿胀，有的损害如扁平湿疣，尚可见棘层肥厚，表皮突下延，在真皮乳头及表皮内有嗜中性粒细胞浸润。
晚期活动性梅毒的损害有大量的淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞浸润。先天梅毒的组织病理与早期或晚期活动性后天梅毒相似。根据以上病理变化，诊断就十分清楚了，当然这些工作只能由有专业知识的专科医师完成。
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