目前，双向情感障碍难治疗在使用一线药物正规治疗的情况下，仍有相当一部分患者疗效欠佳,此时有以下方案供选择：
1.其他抗惊厥药包括新一代药物如托吡酯、噻加宾和较老的药物苯妥英。
2.联合治疗在临床实践中，也常规采用联合治疗。对于急性躁狂，大量数据表明联合治疗的疗效优于单一治疗,其中最常见的是一种第二代抗精神病药联合一种传统的情感稳定剂如锂盐或丙戊酸盐。现有的安慰剂对照研究均发现,和利培酮、奥氮平和喹硫平联合应用的疗效较单用锂盐或丙戊酸盐时高20%~25%。
比较联合和单一治疗在双相情感障碍维持治疗中疗效的研究非常少。在过去10年中仅有3项,唯一一项大样本研究比较了奥氮平联合锂盐或丙戊酸盐与单用锂盐或丙戊酸盐预防急性燥狂复发的疗效。结果显示，以症状复发中位时间为评估指标，联合治疗组疗效更好，但以症状群的复发率来评估，两组疗效无差别。比较双丙戊酸钠联合锂盐与单用锂盐的初期研究中，治疗1年后联合治疗复发率低于单药治疗，但不良反应及因不良反应而退出研究者也多于单药治疗。
卡马西平合并氯氮平联合治疗方案要慎用,因为两者都有严重血液学不良反应。此外，联合治疗，尤其是涉及到卡马西平和(或)丙戊酸盐时,应充分考虑药代谢动力学相互作用。
3.高剂量甲状腺素增效在美国左旋甲状腺素作为增效剂的剂量是替代治疗剂量的3~4.5倍，可达每日379~482mg。尽管剂量高,不良反应却较轻微。
4.氯氮平由于氯氮平有较严重的不良反应，因此缺乏氯氮平治疗双相情感障碍的对照试验。但大量非对照研究表明,和治疗难治性精神分裂症一样，治疗难治性双相情感障碍时氯氮平也是一种必需考虑的药物。
5.电抽搐治疗对于难治患者，不论是躁狂相、抑郁相还是维持治疗,电抽搐治疗都是一种重要的选择。
6.其他如Ω-3脂肪酸、钙通道阻滞剂及地西泮等也可作为难治性双相情感障碍治疗的增效剂。
同时，以家庭为中心的治疗、认知治疗、集体心理教育等社会心理治疗，作为辅助治疗也是不可或缺的。
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