难治性支原体肺炎患者病情进展迅速，常伴有全身炎症反应及肺外并发症，经抗支原体治疗后仍然无法控制体温，严重者甚至出现坏死性肺炎及胸腔积液。目前认为，难治性支原体肺炎的发病原因主要有以下几种：
1、直接损害和免疫：肺炎支原体可产生细胞毒素，感染后机体产生强烈的免疫应答反应，IgM抗体滴度持续升高，短期内迅速出现通气/换气障碍，呼吸衰竭及全身炎症反应综合征等。
2、黏液-纤毛系统损害：难治性支原体肺炎患儿腺体增生，形成黏膜突起，有黏液栓壅塞，加之支原体感染可引起支气管上皮细胞脱落，纤毛破坏，造成黏液-纤毛系统损害，导致后期痰液黏稠，不易咳出，形成肺不张。
3、耐药性产生：支原体对红霉素以及四环素的耐药菌株的出现可能导致疗效不佳，但目前糖皮质激素可促使难治性支原体肺炎患儿体温下降正常，肺部炎症吸收。
4、混合感染：肺炎支原体感染的同时混合有细菌、病毒的感染或感染后可直接影响患儿的细胞免疫功能，使机体的抗感染能力下降，条件致病菌乘虚而入。
5、延误诊治：对支原体肺炎按一般抗感染治疗疗效欠佳时不能及时调整诊断及治疗思路，单纯应用青霉素类、头孢类或抗生素，使病情延误。
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