嗜铬细胞瘤发病机制

发病机制：1.病理学嗜铬细胞瘤来源于交感神经系统的嗜铬组织，分为散发型和家族型两大类散发型嗜铬细胞瘤常为单个80%～85%的肿瘤位于肾上腺内右侧略多于左侧少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织家族型嗜铬细胞瘤常为多发性也多位于肾上腺内，可累及双侧肾上腺，肾上腺外少见在儿童患者中肾上腺外和双侧肾上腺的嗜铬细胞瘤的发病率较高。肾上腺内的嗜铬细胞瘤直径常小于10cm多为3～5cm，平均重量10g左右，大的肿瘤偶尔可超过1000g肿瘤多为圆形或椭圆形极少数为哑铃型；瘤体切面为灰色或棕褐色或杂色相间，常有出血、坏死囊性变或钙化，光镜下可见肿瘤由较大的多角形的嗜铬细胞组成，在电子显微镜下可见细胞核周围有密集的富含肾上腺素和去甲肾上腺素的嗜铬颗粒。恶性嗜铬细胞瘤的直径较良性肿瘤大在形态学上二者无明显差异恶性者可有包膜的浸润，血管内可有瘤栓形成但单凭显微镜所见很难鉴别主要是观察其有无局部浸润和远处转移转移的主要部位常为肝脏，骨骼淋巴结和肺部家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多小结多中心性病变其恶性的发生率和复发率较散发型嗜铬细胞瘤高

肾上腺外嗜铬细胞瘤(或称副神经节瘤)占散发型嗜铬细胞瘤的15%～20%，肾上腺外的肿瘤直径常小于5cm，重量在20～40g之间肿瘤可在交感神经节内或节外，与肾上腺外嗜铬组织的解剖分布一致；大部分在腹部，可位于腹膜后腹主动脉前、左右腰椎旁间隙肠系膜下动脉开口处主动脉旁的嗜铬体(zuckerkandl器)还可见于颈动脉体颈静脉窦肾上极、肾门肝门肝及下腔静脉之间、腹腔神经丛近胰头处髂窝或近髂窝血管处、卵巢内膀胱内、直肠后等处；胸部的肿瘤常位于纵隔后交感神经干上，也可位于心包或心脏；马尾及其他部位的肿瘤罕见约20%肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发的。肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性的发生率较大，表现为肿瘤切除后的复发和远处转移。肾上腺外嗜铬细胞瘤有多发多病灶特点要注意仔细查找，以防遗漏

和其他内分泌腺肿瘤一样肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单靠形态表现，除激素测定和临床表现外，必须重视肿瘤细胞的生物学行为(激素合成分泌和浸润能力)的评价。

在激素合成和分泌能力方面用免疫组化方法可从瘤细胞中鉴定出如下激素：肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺、血清素、乙酰胆碱脑啡肽、cgrp、crhvippacapanp、am、ss、神经肽yp物质、甘丙素等。一般肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤的多激素分泌特点较肾上腺外者明显。

在遗传方面散发性嗜铬细胞瘤的遗传标志不明而家族性者(如men2a型)多有明显的基因缺陷。最近的研究显示嗜铬细胞瘤与副神经节瘤具有共同的染色体缺陷，用基因组比较杂交法发现两者的拷贝数变化很相似，两种肿瘤都存在1cen-p3l(82%)及11q22-25(41%)等的丢失及其他改变。在组织病理形态学方面单纯的细胞形态提供的诊断依据，特别是鉴别良恶性的依据是有限的，必须用免疫组织化学来协助鉴别。肿瘤细胞呈铬粒素、leu7s-100蛋白阳性反应仅说明其为神经外胚胎层来源，不能鉴别其良恶性有时在细胞的生长浸润行为模棱两可确诊有困难时，可借助流式细胞仪诊断。如仍困难则需依赖于临床的长期追踪观察。

本病的一般组织病理学诊断原则和方法可参照全美病理医师学院癌症委员会公布的诊断草案进行。

肾上腺髓质增生主要指嗜铬细胞的数目增多，按肾上腺髓质/皮质厚度比值计，如＞1∶10认为可能有髓质增生肾上腺髓质增生可为单纯性或伴有men-ⅱ.单纯性肾上腺髓质增生大部分表现为双侧肾上腺髓质增生，少数为单侧增生。有报道维生素d3通过其促进有丝分裂的作用而使肾上腺髓质嗜铬细胞数量增加另外，21-羟化酶缺陷者除有肾上腺皮质增生外同时有肾上腺髓质功能减退和髓质增生。肾上腺髓质增生的临床表现与嗜铬细胞瘤相似，有阵发性高血压和发作性高血压危象，血、尿儿茶酚胺及其代谢产物水平均可增高，但b超、ct及mri不能发现肾上腺肿块131ⅰ-mibg可以表现为双侧或一侧(增生侧)肾上腺髓质摄取mibg的量增多确诊依靠病理学检查，病理改变为多发性结节性增生或弥漫性增生。手术治疗后血压可恢复正常

一些免疫组化指标可用来判断肿瘤细胞的生物学行为例如，单克隆抗体mibl阳性细胞率在良恶性嗜铬细胞瘤中的差别很大肾上腺的良性肿瘤细胞的mibl阳性率低(0.81%)恶性时高(3.30%)；在肾上腺外这种差别更明显(0.44%vs5.1%)，故当mib阳性细胞率＞2%时要高度疑为恶性嗜铬细胞瘤

2.生化改变

(1)儿茶酚胺的合成、储存和释放：在嗜铬细胞瘤瘤细胞内的儿茶酚胺的合成和释放与正常肾上腺髓质中的嗜铬细胞不同但嗜铬细胞瘤细胞中的嗜铬颗粒在形态和生理功能上与正常肾上腺髓质内的嗜铬颗粒完全一致嗜铬颗粒内富含肾上腺素和去甲肾上腺素，但二者比例在不同的嗜铬颗粒内并不相同，由于肾上腺素(e)合成时必须有高浓度的糖皮质激素存在，故除肾上腺内及主动脉旁的嗜铬体内的肿瘤细胞产生较多的肾上腺素外其他部位的肿瘤细胞一般仅能合成去甲肾上腺素(ne)此一特点对肿瘤的定位诊断有一定的帮助。可能是由于酪氨酸羟化酶的反馈抑制受到损害，儿茶酚胺的合成调节有所改变，肿瘤细胞合成儿茶酚胺的水平或多或少地要较正常的嗜铬细胞高。而且嗜铬细胞瘤不像正常的。肾上腺髓质一样受神经支配儿茶酚胺的释放与神经冲动不一致，肿瘤的血流变化、直接加压、化学和药物刺激、血管紧张素-2的增加等均可引起肿瘤细胞组织中的儿茶酚胺释放但其机制并不十分清楚。

(2)儿茶酚胺的排泄：不同于正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒(约85%为肾上腺素)大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的ne较肾上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲肾上腺素占优势偶可全部是肾上腺素，从而临床上表现为β受体兴奋为主的症群如心动过速和高代谢状态然而除非分别测定尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素，大部分病人不可能从临床特征上来推断所排泄儿茶酚胺的种类因其临床表现不典型分泌排泄肾上腺素的嗜铬细胞瘤诊断较为困难。肿瘤细胞仅合成和分泌肾上腺素(e)的机制未明。苯乙醇胺-n-甲基转移酶(pnmt)是催化ne转换为e的惟一限速酶，此类肿瘤细胞表达pnmt量大，与其他类型的嗜铬细胞瘤比较pnmt仅在分泌e的肿瘤细胞中表达并与17α-羟化酶及其受体蛋白一同表达。这提示，控制肾上腺素生成量的pnmt在肾上腺素分泌性嗜铬细胞瘤细胞呈过度表达，而过度表达的原因是皮质醇和egr-1含量丰富。

家族型嗜铬细胞瘤患者肿瘤细胞内含有大量的儿茶酚胺但血中和尿中的儿茶酚胺和儿茶酚胺代谢产物水平增加很少，特别是在多发性内分泌腺瘤综合征时，血浆中和尿中的肾上腺素增多仅仅是生化上的改变一般不引起临床症状，其机制尚不清楚此时诊断往往非常困难

肾上腺外嗜铬细胞瘤除zuckerkandl器的嗜铬细胞瘤外典型的仅分泌去甲。肾上腺素，但有报道胸腔内的嗜铬细胞瘤也可产生肾上腺素。在嗜铬细胞瘤早期，多巴胺和多巴胺代谢产物如高香草酸(hva)的排泄常正常，如果尿液中多巴胺和hva的排泄增加，多提示恶性的可能性较大

(3)肿瘤大小与儿茶酚胺水平：肿瘤的大小与游离的儿茶酚胺转化为儿茶酚胺代谢产物的比例有关。小的嗜铬细胞瘤，肿瘤内的儿茶酚胺的浓度低，但其排出多故尿中vma与ca的比例低；反之大的嗜铬细胞瘤肿瘤内儿茶酚胺浓度高，但排出少尿中vma与儿茶酚胺的比例高因为小肿瘤排出率高因此分泌未代谢的儿茶酚胺具有生物学活性并可产生临床表现，这类肿瘤往往在很小时即可诊断相反，对于能储存较多的儿茶酚胺的肿瘤，在肿瘤内儿茶酚胺即可转化为其代谢产物分泌有生物活性的儿茶酚胺少，因此在出现临床症状之前肿瘤就已经较大了解ca的合成及代谢过程将帮助我们对ca的生化来源物质组成及代谢产物有明确的认识其ca的合成代谢途径。