抗病毒治疗的目的是:①抑制病毒复制,减少传染性;②改善肝功能;③减轻肝组织病变;④提高生活质量;⑤减少或阻止肝硬化和原发性肝细胞癌的发生。
(一)、抗病毒治疗的一般适应证
一般适应证包括:(1)hbvdna≥105拷贝/ml(hbeag阴性者为≥104拷贝/ml);(2)alt≥2×uln;如用干扰素治疗,alt应≤10×uln,血总胆红素水平应<2×uln;(3)如alt<2×uln,但肝组织学显示knodellhai≥4,或≥g2炎症坏死。
具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗;对达不到上述治疗标准者,应监测病情变化,如持续hbvdna阳性,且alt异常,也应考虑抗病毒治疗。
应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的alt升高,也应排除因应用降酶药物后alt暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化,其ast水平可高于alt,对此种患者可参考ast水平。
(二)、抗病毒治疗应答
治疗应答包含多项内容,有多种分类方法。
(一)单项应答
1.病毒学应答(virologicalresponse)指血清hbvdna检测不到(pcr法)或低于检测下限,或较基线下降≥2log10。
2.血清学应答(serologicalresponse)指血清hbeag转阴或hbeag血清学转换或hbsag转阴或hbsag血清学转换。
3.生化学应答(biochemicalresponse)指血清alt和ast恢复正常。
4.组织学应答(histologicalresponse)指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
(二)时间顺序应答
1.初始或早期应答(initialorearlyresponse)治疗12周时的应答。
2.治疗结束时应答(end-of-treatmentresponse)治疗结束时应答。
3.持久应答(sustainedresponse)治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。
4.维持应答(maintainedresponse)在抗病毒治疗期间表现为hbvdna检测不到(pcr法)或低于检测下限,或alt正常。
5.反弹(breakthrough)达到了初始应答,但在未更改治疗的情况下,hbvdna水平重新升高,或一度转阴后又转为阳性,可有或无alt升高。有时也指alt和ast复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的alt和ast升高。
6.复发(relapse)达到了治疗结束时应答,但停药后hbvdna重新升高或阳转,有时亦指alt和ast在停药后的再度升高,但应排除由其他因素引起的alt和ast升高。
(三)联合应答(combinedresponse)
1.完全应答(completeresponse,cr)hbeag阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后alt恢复正常,hbvdna检测不出(pcr法)和hbeag血清学转换;hbeag阴性慢性乙型肝炎患者,治疗后alt恢复正常,hbvdna检测不出(pcr法)。
2.部分应答(partialresponse,pr)介于完全应答与无应答之间。如hbeag阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后alt恢复正常,hbvdna<105拷贝/ml,但无hbeag血清学转换。
3.无应答(non-response,nr)未达到以上应答者。
(三)、干扰素治疗
荟萃分析表明,hbeag阳性患者经普通干扰素α(普通ifnα)治疗4~6个月后,治疗组和未治疗组hbvdna转阴率(杂交法)分别为37%和17%,hbeag转阴率分别为33%和12%,hbsag转阴率分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清alt水平和肝组织学病变程度呈正相关。有关hbeag阴性患者的4次随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%,但持久应答率仅为10%~47%(平均24%)。有人报道,普通ifnα疗程至少1年才能获得较好的疗效。
普通ifnα(5mu皮下注射,每日1次)治疗慢性乙型肝炎患者,其中部分患者可出现alt升高,少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率为<1%。
国际多中心随机对照临床试验显示,用聚乙二醇化干扰素α-2a(pegifnα-2a)(40kd)治疗hbeag阳性慢性乙型肝炎(87%为亚洲人)48周并停药随访24周,hbeag血清学转换率为32%;hbeag阴性患者(60%为亚洲人)治疗48周后随访24周,hbvdna<2×104拷贝/ml的患者为43%,随访48周时为42%。亚太地区一项ii期临床研究显示,每周1次pegifnα-2a(40kd)治疗24周,随访24周时的hbeag血清学转换率高于普通ifnα(32%:25%,p<0.05)。单用pegifnα-2b(12kd)或与拉米夫定联合应用治疗hbeag阳性慢性乙型肝炎52周,停药后随访26周,两组hbeag血清学转换率均为29%。pegifnα-2a(40kd)在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。
对普通ifnα治疗后复发的患者,再用普通ifnα治疗仍可获得疗效,亦可换用其他普通干扰素α亚型、pegifnα-2a或核苷(酸)类似物治疗。
(一)干扰素抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效:(1)治疗前高alt水平;(2)hbvdna<2×108拷贝/ml;(3)女性;(4)病程短;(5)非母婴传播;(6)肝脏纤维化程度轻;(7)对治疗的依从性好;(8)无hcv、hdv或hiv合并感染者。其中治疗前hbvdna、alt水平及患者的性别是预测疗效的主要因素。治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
(二)干扰素治疗的监测和随访
治疗前应检查:(1)生化学指标,包括alt、ast、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;(3)病毒学标志,包括hbsag、hbeag、抗-hbe和hbvdna的基线状态或水平;(4)对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5)排除自身免疫性疾病;(6)尿人绒毛膜促性腺激素(hcg)检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查:(1)开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2)生化学指标,包括alt、ast等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3)病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次hbsag、hbeag、抗-hbe和hbvdna;(4)其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,最好先用药物控制甲状腺功能异常,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能;治疗前已患糖尿病者,也应先用药物控制糖尿病,然后再开始干扰素治疗;(5)应定期评估精神状态,尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。
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