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凝血、抗凝与拮抗
2015-11-23
放心医苑网
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凝血、抗凝与拮抗
体外循环杂志2000年第5期第2卷邓硕曾摘要:止血机制包括三个过程:初期止血、凝血和纤溶。一、初期止血发生在血管损伤的数秒钟内,它包括血小板和血管作用。(一)血小板激活血小板粘附血小板从平盘状变为球形,伸出伪足向受伤血管表面伸展,通过“粘合剂”血友病因子(vwf)与糖蛋白受体(gpib),将血小板与内皮层下胶原粘合。血小板分泌激活的血小板挤出其中α颗粒和稠密颗粒,释放adp、5-ht、fⅴ、fⅷ、纤维蛋白原及其他化学介质,随着刺激加大,血小板合成血栓素a2(txa2),txa2刺激释adp。txa2是前列腺素之一具有强血管收缩作用。血小板聚集adp增加血小板激活和聚集,血小板聚集产生血小板栓。(二)血小板因子3(pf3)最后血小板暴露磷脂表面叫pf3,它改变血小板表面电荷,产生促凝血活性。凝血因子在因子pf3上相互作用,形成纤维蛋白,加固脆弱的血小板栓。(三)前列腺环素完整的内皮阻止血小板进一步聚集,内皮细胞分泌前列环素(pgi2),与txa2正好相反,它抑制血小板激活、分泌和聚集,是强血管扩张剂。txa2/pgi2失衡导致初期止血缺陷或凝血异常。二、凝血(一)凝血因子凝血涉及许多血浆蛋白(共12个凝血因子)的相互作用,它们按不同反应和先后顺序相互作用,最后产生纤维蛋白。多数凝血因子以非激活形式循环,它们叫前凝血质分子或前酶。在凝血过程中,蛋白质分子一部分被劈开,剩余蛋白质形成有活性的裂开酶,叫丝氨酸蛋白酶。一个因子激活另一个,直到纤维蛋白原(i原子)裂解形成纤维蛋白。(二)磷脂表面凝血因子相互作用需要磷脂表面。磷脂表面来自组织因子tf(由外界入血),也可来自血小板表面暴露的pf3(血中固有),有两个凝血因子粘合在磷脂表面,其中有一个是辅因子,一起激活下一个凝血因子。(三)辅因子(fvfⅷ)不是真正的裂开酶,它们按特殊排列粘合在磷脂表面参与激活。fv,fv属不稳定因子,其促凝血活性在库血中持续时间短,大量输血导致ⅴa、ⅷa缺乏。(四)维生素k依赖因子(ⅱⅶⅸⅹ)它们在肝内合成,需要vit-k,因为没有vit-k在最后酶反应时就不能羟基化,就不能经过钙与磷脂表面结合。法华令在肝细胞上与vit-k竞争结合部位,抑制vit-k依赖因子羟基化。在4个vit-k依赖因子中,ⅶ半衰期最短,是用法华令最早消失的凝血因子。(五)fⅷ来自肝外的唯一凝血因子,是巨大的血浆蛋白,由两种成分组成复合体,但各有单独基因控制:1)高分子量部分(ⅷr:ag),含有fⅷ抗原和血管性血友病因子(vwf)vwf有两个主要功能:一是在初期止血过程中,介导血小板与内皮下胶原的粘附;二是为fⅷ较小部分的载体蛋白。2)小分子量部分(ⅷ:c),缺乏ⅷ:c会导致血友病a。缺乏vwf也会发生血友病a及初期止血障碍。恢复vwf可使fⅷ回到正常水平。三、组织因子启动凝血自1964年提出凝血瀑布,一直认为“内源性”通路启动体内凝血,这个经典认识已有改变,认为是血液先接触tf启动凝血。(一)图tf与ⅶ、ⅶa结合→fⅶa/tf复合物四、凝血的控制机制(一)凝血因子以非激活形式存在血中,一旦激活被血流稀释并洗出损伤部位。(二)激活的凝血因子最易被肝和网状内皮系统清除离开循环。(三)凝血因子相互作用需要磷脂表面,这种需要可使凝块形成局限于磷脂表面。(四)血中抗凝物质存在棗抗凝血酶ⅲ(atⅲ)是天然抗凝剂,占全部抗凝活性70%,它与凝血酶结合灭活了重要的凝血酶及ⅸa,ⅹa,ⅺa等。atⅲ蛋白含量为22~39%,atⅲ减少除先天缺乏症外,还见于感染,内毒素血症,dic,肝胆疾病,胰腺炎,血栓形成和恶性肿瘤等。我们发现左房粘液瘤有肝素耐药现象,其atⅲ含量为22.70±6.26mg%,而二尖瓣替换术病人为36.95±7.6mg%。肝素能加快atⅲ与凝血酶、ⅸa,ⅹa及ⅺa的结合,无atⅲ肝素几乎无抗凝作用。肝素加快抗凝酶反应1000倍,但对ⅹa抑制不强。五、纤维蛋白溶解(一)纤溶酶原能在血中自由循环,但纤溶酶不能。纤溶酶原与纤维蛋白凝块相遇,迅速结合。组织纤溶酶原激活物(tpa)将纤溶酶原激活为纤溶酶,将纤维蛋白从内向外溶开。(二)纤溶酶一旦与纤维蛋白分离入血,立即被a2纤溶酶中和,防止广泛纤溶。(三)纤维蛋白凝块被降解为→纤维蛋白降解产物(fdps)和纤维蛋白分离产物(fsps)。fdps→肝、肾、网状内皮清除,半衰期9小时。fdps是抗凝剂:1.损害血小板功能2.抑制凝血酶,防止纤维蛋白交叉联接3.出血六、肝素抗凝(一)肝素抗凝是cpb必不可少的条件,为防止忘给、错给及漏给,必须有act把关。(二)根据“血液麻醉”理论,防止抗凝不足,肝素量至少400ukg,使act>450s。如果给予抑肽酶,应达到750s。(三)提防肝素耐药患者:1.atⅲ缺乏或耗竭(如左房粘液瘤)2.血小板计数偏高(>240,000/mm3)3.药物影响(如氟美松)(四)肝素由台上给还是麻醉医师给?最好由麻醉医师负责,由中心静脉注入肝素,5分钟后监测act。转机后10分钟再由灌注师测act。(五)肝素耐药的处理:1.如肝素用量已达600ukg,act仍低于400秒,给予新鲜冰冻200ml补充atⅲ。2.输新鲜全血。3.输浓缩atⅲ。(六)小分子量肝素不能用于cpb抗凝,因不易为鱼精蛋白拮抗,半衰期(4~7h),虽对xa抑制较强,但抗凝血酶的作用不如标准肝素。七、肝素中和与拮抗(一)肝素是强的有机酸,在生理ph下带有较强阴电荷。鱼精蛋白是鱼精子衍生物,呈强碱性(多阳离子),能与强酸性(多阴离子)肝素密切结合,使肝素与atⅲ分离。(二)cpb后对抗肝素最好根据血中肝素浓度决定鱼精蛋白用量,但临床上检测血中肝素浓度难以做到,通常只根据肝素总用量和激活全血凝固时间(act)来算鱼精蛋白量,这里并未考虑肝素的消耗和代谢。人们往往错误把act延长归咎于残余肝素或反跳,而加大鱼精蛋白用量,甚至过量,削弱了凝块结构,降低了血小板功能。(三)cpb后出血原因很多,而act也受许多因素影响。根据我们研究cpb结束时肝素浓度约下降50%,因此鱼精蛋白与肝素之比0.5:1就可以了,即0.5mg对100u肝素。目前多用1.0~1.3mg鱼精蛋白对抗100u肝素。(四)根据研究鱼精蛋白与肝素之比达1.3:1即足以对抗肝素了,此时act为143±13s,如达到2.6:1则act162±16s。act延长在2.6:1时有统计学意义。鱼精蛋白延长act的原因尚不全了解:1)鱼精蛋白是多阳离子结构,一个部位中和肝素,其它部位与多种血液成分也产生非特异酸、碱相互作用,降低凝血酶的促凝作用;2)大剂量鱼精蛋白多阳离子的正电荷与纤维蛋白原上d区的阴电荷产生静电作用,使纤维蛋白原和纤维蛋白单体产生沉淀,降低纤维蛋白原水平;3)凝血酶与沉淀聚集的纤维蛋白原结合,使凝血酶浓度下降;4)过量鱼精蛋白导致血小板功能不全也使act延长。(五)cpb后如act延长,应作其它凝血试验,如凝血酶时间(tt),肝素酶-act,肝素-鱼精蛋白滴定以判定肝素是否存在。用血栓弹力图,血小板功能试验,检测纤维蛋白原及血小板计数指导出血治疗。(六)鱼精蛋白中和肝素的指导思想是:1)从小量开始,避免过量可以保护凝血状态,减少失血和输血;2)应用鱼精蛋白代用品如重组的血小板因子4(rpf4),pf4储存于血小板a颗粒中,是天然肝素结合蛋白,rpf4与肝素之比>3:1才使act延长。抗肝素灵在>5:1才使act延长。但目前临床尚未使用。(七)鱼精蛋白过敏反应对过敏性体质如对鱼、海生动物及碘过敏者,肺动脉高压、糖尿病及二次手术者要提高警惕。(责任编辑:jbwq)
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