反复下肢关节炎伴肾病综合征
肾脏病与透析肾移植杂志1999年第2期第8卷临床集锦作者：胡伟新黎磊石单位：南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所(南京，210002)关键词：类风湿性血管炎；肾病综合征；肾活检1病情摘要1.1病史43岁男性患者，因反复关节肿痛10年，浮肿、大量蛋白尿半年入院。10年前夏天，患者首次发作左足第一跖趾关节疼痛伴红肿，未予特殊处理，一周后疼痛缓解，红肿消退。此后关节肿痛反复发作，逐渐累及足背、双侧踝关节及右膝关节，每次发作只累及一个关节，有时伴有发热，乏力，纳差等全身症状。服用消炎痛、去痛片或布洛芬后关节红肿、疼痛能缓解，有时关节症状可自行缓解。起病两年后在当地医院检查发现血尿酸升高（500μmol／l），即诊断为“痛风”，间断服用别嘌呤醇。此后未再做任何检查，关节痛发作时服用消炎痛或秋水仙碱控制症状，关节痛缓解后无关节活动障碍。入院前半年，患者出现双下肢及颜面浮肿，血压20／12kpa（150／90mmhg），蛋白尿3＋，一直给予苯那普利治疗，尿蛋白未减少，未再出现关节肿痛。病程中无肌痛、皮疹及粘膜溃疡、低热等表现。无腰背痛及上肢关节疼痛。1.2体检血压16／10kpa（120／75mmhg），体温37℃，脉搏80次／min，呼吸20次／min，发育正常，营养中等，体位自主。全身皮肤未见皮疹，粘膜无溃疡。浅表淋巴结未触及。眼耳鼻未见异常，耳廓未触及结节。两肺无干湿罗音，心界无扩大，未闻及病理性杂音。肝脾肋下未及，腹部未扪及包块，无压痛及反跳痛，腹水症(-)。双下肢无凹陷性浮肿。四肢关节无红肿，压痛，无关节畸形。眼底动静脉比例正常，未见明显压迫征，未见出血和渗出。1.3辅助检查血常规：hb97g／l，wbc5.3×109／l（中性0.71，淋巴0.29），血小板73×109／l，es99mm／h。尿液检查：尿红细胞（-），24h蛋白定量3.76g，nag酶21.8u／g.c，溶菌酶0.01mg／l，尿糖（-），尿酸200mg／d，cc47ml／min。禁水13h尿渗量635osmmol／kg.h2o，尿蛋白电泳分析：分子量＞7万占28.7％，分子量6万～7万占66％，分子量4万～6万占4.1％，分子量2万～4万占1.2％，提示为混合性蛋白尿。血生化：血清白蛋白25g／l，球蛋白20g／l，gpt55u／l，got44u／l，空腹血糖4.8mmol／l，餐后2h血糖5.6mmol／l，hbalc5％。bun11.2mmol／l，sc121μmol／l，血尿酸581μmol／l，k＋5.3mmol／l，tco221mmol／l。血清学检查：抗np（＋），冷球蛋白359.4mg／l(正常＜190mg／l)。ana，抗-dsdna抗体、抗ssa，ssb抗体、f均阴性。补体c31.3g／l，c40.34g／l，c-反应蛋白（cp）0.02g／l（正常＜0.005g／l）。免疫荧光及elisa法检测血清anca（－）。蛋白电泳：白蛋白34％，α16.7％，α220.9％，β18.3％，γ20％。ecg示“左室高电压，t波改变”，b超：双肾体积116mm×55.7mm×56mm／115mm×37.4mm×54.2mm，脾门厚度增加。x线检查：两肺未见异常，腰椎，骶髂关节未见异常。双足、踝及膝关节无骨质破坏及关节间隙变窄，软组织无肿胀。骨髓细胞学检查显示巨核系成熟不佳。1.4诊疗经过入院初根据患者关节炎的发作特点及高尿酸血症，曾一度考虑为痛风。由于患者长期服用消炎痛等非类固醇类抗炎药（nsaids），考虑肾病有以下原因：①药物性肾损害：nsaids常并发间质性肾炎。本例表现为肾病综合征，不符合间质性肾炎，但不能排除药物所致肾小球性疾病；②与痛风并存疾病导致的肾小球病。如原发性痛风常合并糖尿病，可能并发糖尿病肾病，但患者空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白均正常排除了糖尿病肾病。淋巴增殖性疾病可表现有继发性痛风及淀粉样变性、结节样肾小球病或轻链沉积病。本例无肝脾及淋巴结肿大，血清球蛋白水平正常，血清和尿中未检测到κ及λ轻链，骨髓细胞学检查无浆细胞增生，因而淋巴增殖性疾病依据不足。③其它疾病导致的关节炎和肾病。进一步分析发现，患者的关节症状并不符合痛风，又有多项血清学指标的异常：es及cp异常升高，冷球蛋白血症及抗np抗体阳性，考虑可能为胶原血管病，类风湿性关节炎可能性大。肾活检结果：光镜下共见23个肾小球，2个肾小球细胞数减少，节段硬化，见透明滴。其余肾小球细胞数增加（110～120／球），系膜细胞增生，基质增加。可见系膜溶解。少数袢内皮细胞增生。袢开放良好，多个球袢与囊壁粘连，囊壁节段增厚、分层。pasm-masson和msb染色见内皮下嗜复红物沉积，偶见基膜节段双轨。间质区域见灶性增宽、小管基膜增厚。小叶间动脉和入球动脉管壁节段纤维素性坏死和单个核细胞浸润。免疫荧光检查：igg＋，iga＋，igm＋＋，c3＋＋，c4＋＋，clq＋弥漫分布于系膜区、血管袢及间质血管壁。刚果红染色阴性，无κ及λ轻链沉积。最后诊断：类风湿性血管炎（累及肾脏及关节），节段坏死性肾小球肾炎。给予强的松（45mg／d）和雷公藤多甙治疗。治疗8周后尿蛋白降至1.2g／24h，血清白蛋白水平升至正常。2讨论2.1关节炎合并肾脏损害的鉴别诊断本病例临床主要表现为多关节炎合并肾病综合征。肾实质损害的原因需考虑两大类：一类为药物性肾损害，许多用以缓解关节症状的药物均可造成肾脏损害，以nsaids最常见［1］，可导致间质性肾炎、肾小球肾炎。长期大量服用止痛剂则可引起止痛剂肾病。另一类为原发病本身造成关节和肾脏损伤［2～5］，包括感染性疾病、免疫复合物介导的疾病、异常物质沉积病（副蛋白血症，结晶沉积），先天性骨关节病伴肾小球或肾小管病等（见表1）。这两类原因造成的肾脏损害，治疗完全不同，应正确区分。本病例的关节炎是否为痛风?肾脏损害是什么原因造成的?在针对肾病进行治疗前必须明确。表1关节与肾脏病变并存的疾病感染性疾病：细菌（链球菌、葡萄球菌、结核杆菌等），hiv，hcv结晶沉积性疾病：痛风结缔组织病：a，sle，ss，硬皮病，皮肌炎，behcet病等系统性血管炎：pan，mpa，wegene肉芽肿恶性肿瘤：造血系统肿瘤（多发性骨髓瘤，淋巴瘤等）系统性淀粉样变性：al或aa型先天性疾病：lowe综合征，muckle-well综合征分析本例临床表现有如下特点：①青年起病，典型的多关节炎；②关节炎反复发作长达10年余，关节病变无进展；③关节炎发作呈非对称性，无关节活动障碍和畸形及关节周围无皮肤色素沉着；④血尿酸轻度升高；⑤轻度贫血，血沉明显增快，cp水平增高；⑥冷球蛋白血症，抗np阳性。由于病情进展缓慢，临床可排除如感染、恶性肿瘤、淀粉样变性等进展性疾病。应鉴别以下疾病：2.1.1痛风是一种常见的临床现象。但临床上容易将关节痛伴高尿酸血症诊断为痛风，因而误诊现象很普遍［3］。本例关节症状很似痛风，又有高尿酸血症，因而院外一直诊断为痛风，入院初也曾误认为是痛风。但本病例有许多不符合痛风：①发病年龄轻（33岁）；②反复发作10年之久无痛风石或关节局部病变；③关节炎发作呈游走性并且累及大关节（膝关节）；④未作正规降尿酸治疗，症状也可缓解，血尿酸仅轻度升高；⑤肾脏病表现为肾病综合征；⑥有贫血，es及cp异常升高，冷球蛋白水平升高，无法用高尿酸血症来解释。es、cp异常升高表明慢性炎症状态，冷球蛋白血症则反应循环免疫复合物形成。2.1.2类风湿性关节炎（a）是一种以侵犯关节为主的慢性、全身性炎症性疾病，临床主要表现为慢性、对称性多关节炎，血清类风湿因子（f）阳性，部分病例最终出现关节变形和功能障碍［4］。a的肾脏损伤并非少见。此病发病率高，但因临床表现多变，误诊率高，发病早期与痛风、sle、牛皮癣性关节炎、混合性结缔组织病、干燥综合征等相混淆［5］。本例尽管无典型a的临床表现及x线征象，f阴性，但患者发病年龄轻、多关节炎及血清es、cp升高和冷球蛋白血症高度提示结缔组织病，应高度考虑a。2.1.3系统性红斑狼疮（sle）关节炎和肾脏损害均很常见，关节炎可反复发作不遗留后遗症。本例临床不符合sle：①中年男性，sle多见于女性；②未进行任何免疫抑制治疗，10年后才出现肾脏病变；③无其它脏器损伤；④ana和抗ds-dna均阴性，无低补体血症。但应排除不典型男性狼疮性肾炎。2.1.4系统性血管炎结节性多动脉炎（pan）、微型多血管炎（mpa）、wegene肉芽肿（wg）、chug-stuss综合征（ccs）、冷球蛋白血症性血管炎和过敏性紫癜均可有关节和肾脏损害。关节受累发生率高，主要表现为关节痛，关节炎少见，能自行缓解，也不遗留关节变形或功能障碍。各种类型血管炎的关节症状无差别，但肾脏及其它系统损伤的表现存在一定差异［6］。经典型pan突出表现有全身症状如发热、乏力、肌痛、高血压、消化道出血及神经系统病变，但不累及肾小球，无肾炎表现，因而本例不支持pan。血清冷球蛋白水平仅轻度升高，无皮肤紫癜、脾大和雷诺现象及血清补体降低，也不支持冷球蛋白血症性血管炎。anca相关性小血管炎mpa、wg的肾脏损伤较为突出，蛋白尿、血尿和肾衰常见，肾脏病理改变为局灶节段坏死性肾炎（fsng）或寡免疫复合物性新月体肾炎。ccs也可累及肾小球和肾血管。本例无呼吸系统、皮肤或神经损害，无嗜酸性粒细胞增多症，未经免疫抑制治疗病情进展缓慢以及血清anca阴性，这些现象不支持wg和ccs，但不能完全除外mpa。2.1.5其它结缔组织病因患者无皮肤、粘膜和肌肉损害的表现，因而干燥综合征、白塞病、硬皮病或皮肌炎、混合性结缔组织病可以排除。肾活检对本病例的诊断起了关键性作用，根据肾脏病变性质，可以鉴别肾损害是药物性或其它疾病所致。本例肾活检显示肾小球系膜细胞增生和系膜基质增加，系膜区和内皮下多种免疫复合物沉积。尽管未见肾小球毛细血管袢坏死，但多处血管袢与囊壁粘连（表明血管袢曾经出现断裂），肾间质小动脉显示活动性坏死性血管炎，无间质性肾炎的改变。可见肾脏的基本病变是免疫复合物介导的坏死性肾炎伴肾小动脉炎。据此：①可以排除药物性间质性肾炎、微小病变、膜性肾病。肾组织无轻链沉积，故否定轻链导致的肾病。②由于有较多免疫复合物沉积，不支持寡免疫复合物性血管炎（mpa，wg和ccs）。③冷球蛋白血症、狼疮性肾炎［7］及类风湿性关节炎［8，9］均可有免疫复合物性血管炎。但本病例肾小球袢腔内无血栓和异常蛋白沉积，结合临床可以排除冷球蛋白血症性肾炎。免疫复合物沉积不广泛，肾小球细胞增生及细胞浸润并不非常显著，肾小球无分叶、核碎裂及苏木素小体，病理改变也不符合狼疮性肾炎。a引起的肾脏病变由免疫复合物介导，表现为系膜增生性病变、局灶节段坏死性肾炎伴新月体形成及间质血管炎［8］，后两种病变为类风湿性血管炎累及肾脏，本病例比较符合。综合以上临床和病理分析，最后诊断为类风湿性血管炎（累及关节和肾脏）。2.2类风湿性关节炎的肾脏损害2.2.1a肾脏损害的病因诊断尽管目前尚无a肾脏损害发生率的确切流行病学资料，事实上a的肾脏损害并非少见。即使患者无临床症状和尿液检查异常，肾活检也能发现肾脏病变和免疫复合物沉积［10］。a的肾脏损害一般认为有两类原因［11］：一类为药物导致的肾损害；另一类为a本身造成的肾脏病变。临床用于缓解a关节症状的多种药物如nsaids、止痛剂、金制剂、青霉胺及csa均可导致药物相关性肾损害。nsaids是a患者间质性肾炎的主要原因［1］，长期大量服用止痛剂或合用nsaids可并发肾乳头坏死，金制剂和青霉胺则造成膜性肾病。另有报道nsaids可并发微小病变。由于绝大多数a患者接受上述药物的治疗，因此，a患者出现肾脏损害时往往首先考虑为药物所致，以往大量的报道为药物性肾损害，对a本身并存的肾脏病变认识不足，甚至怀疑是否存在真正的a相关性肾病。随着对a发病机制研究的深入和a伴随的肾脏疾病病理的研究，发现a的多种肾脏病变包括系膜增生性肾炎、fsng或新月体肾炎、肾血管炎、膜性肾病和肾淀粉样变性（aa型）等，除肾淀粉样变性是由于长期慢性炎症所致外，其它类型肾炎均由免疫复合物介导，与a的发病机制完全符合，表明a可以直接造成肾炎。药物性肾损害与a相关性肾病的治疗存在很大的差别。药物性肾损害的治疗首先要停用相关药物，有报道金制剂造成的膜性肾病在停用金制剂后肾病综合征即能自发缓解［11］。而a相关性肾病，特别是fsng及新月体肾炎，应进行免疫抑制治疗，而且这类肾病类型对免疫抑制剂有良好的反应。hape等［8］最近报道10例a引起的fsng，临床均有肾功能不全，经过强的松和环磷酰胺治疗后，8例肾功能显著改善。a相关性肾淀粉样变性经激素和环磷酰胺治疗后，肾病综合征也能获得缓解。因此，当a伴有肾脏损害时，必须行肾活检明确肾脏损害的原因。2.2.2a相关性肾病的病理类型目前已经发现a可以引起多种类型肾脏病变［10～12］：①肾淀粉样变性：与a的免疫发病机制无直接相关，而是由于长期炎症状态导致血清a蛋白产生过多，沉积于肾脏导致aa型淀粉样变性。多见于病程长（＞10年），f阳性且有关节破坏者。关节炎得到良好控制后，此型发生率已逐步降低。②膜性肾病：在未接受金制剂或青霉胺治疗的患者也发现有膜性肾病，因此，a本身也可造成膜性肾病。③系膜增生性肾炎：发生率高，系膜区可有不同类型免疫球蛋白沉积如igg、iga或igm，有人据此诊断为“iga或igm肾病”。④fsng，最近几年报道较多，认为是a常见的一种病理类型，而且需要积极免疫抑制治疗。⑤新月体肾炎和肾栓塞性微血管病仅见个案报道［13，14］。多数报道以系膜增生性肾炎占多数。肾脏病变类型与临床表现有关，仅有镜下血尿者，最常见的病变为系膜增生。肾病综合征者病变可以为淀粉样变性、膜性肾病或fsng，如伴有肾功能不全，病变多为fsng或新月体肾炎。不同国家和地区报道的a相关性肾病类型相差甚大，西方国家淀粉样变性、膜性肾病发生率高，国内则罕见报道，可能与不同的遗传背景有关。最近几年，fsng的报道逐渐增多。hape报道的10例临床有蛋白尿、血尿伴肾功能不全的a患者，肾脏病变为fsng。最近我们观察了11例a，临床有蛋白尿、血尿伴或不伴肾功能不全患者的肾脏病理（详见另文报告），发现9例为fsng，72.7％伴有不同程度新月体形成，90%病例同时存在间质血管炎，肾小球内均有免疫复合物沉积。这种病变尽管也由免疫复合物介导，但与系膜增生性肾炎或膜性病变的发病机制完全不同，本质上是一种免疫复合物性血管炎，同时有细胞免疫参与，是类风湿性血管炎累及肾脏的一种表现。本例即为类风湿性血管炎导致的肾损害。2.2.3类风湿性关节炎及类风湿性血管炎的临床诊断问题人群中a的发病率很高，约为1％。a的临床诊断存在的问题较多：第一误诊多（misdiagnosis）。很多a误诊为其它关节病如痛风、sle；第二诊断过滥（ovediagnosis），有些非a也诊断为a。造成这些诊断问题的原因有以下几条：①诊断公式化。a的诊断完全照搬美国风湿病协会（aa）制定的a诊断标准。必须强调aa制订的a诊断标准仅仅是为了临床流行病学的调查，并不能在具体病例生搬硬套。如果按aa的标准，本例并不符合a，但患者的实验室检查及组织学改变完全符合a。②诊断简单化。仅根据临床某项指标简单下诊断，如关节痛合并高尿酸血症即为痛风，或凭f阳性诊断为a；③忽视a的临床多样性。a关节炎的发作可隐匿或急性发作、可累及小关节或大关节、单个关节或多关节。临床经过也多变，虽然大部分病例（65％～70％）呈进展型，出现关节变形，功能障碍，但少部分可呈发作性（15％～20％）或可长期缓解（10％）［4］。有些a可累及关节以外的组织。a的这些临床表现与基因多态性关系非常密切，因而有多种临床亚型。a性血管炎（heumatoidvasculitis，v）是a的一个特殊临床病理亚型，50年代初认为v仅是严重a的一个罕见并发症，但随后研究发现，v相当常见［9］。最近研究显示，在各种类型血管炎中，年发病率（每百万人）分别为v12.5，wg8.5，ccs2.4，mpa2.4，hsp1.2。因而v所占比例相当高［15］。在一组161例a尸检报告中，22.4％证实有系统性血管炎，但临床诊断有血管炎者仅4.3％，因而漏诊率高［16］。对大部分a而言，一般先有关节炎，后出现系统性血管炎的表现，v也多见于严重关节炎的患者。但关节病变轻者同样可有v，也可先出现关节以外的血管炎。因此，在鉴别血管炎原因时，应充分考虑到类风湿性血管炎。事实上结缔组织病（connectivetissuedisease，ctd）的病理基础是血管的炎症。a的基本病变是由循环免疫复合物或原位免疫复合物介导的关节滑膜血管的炎症，也可表现为系统性血管炎，累及全身各个组织的器官如皮肤（末端血管炎或坏疽、溃疡、紫癜）、周围神经、心包炎及心脏、肺、肠道、肾脏、肝脾、淋巴结等。受累血管包括大、中、小动脉及静脉系统。病理改变为全层血管炎，血管各层均可有单个核细胞浸润，急性期有纤维素样坏死、内膜增生。肾脏病变为fsng或新月体性肾炎。v的组织学改变与所谓原发性坏死性血管炎难以区分，但v病变部位有免疫复合物沉积，而原发性坏死性血管炎无或仅有少量免疫复合物沉积［6］。小结：关节炎伴肾脏损伤有多种原因，应充分结合关节、全身表现和各种辅助检查，诊断切忌简单化、公式化。肾活检对鉴别肾脏损害的原因、指导治疗极有价值。类风湿性血管炎是临床常见的一种系统性血管炎，应注意鉴别。参考文献1唐政.非类固醇类消炎药引起的肾脏损害.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，5（6）：592dagativ，appelgb.hivinfectionandthekidney.jamsocnephol，1997，138：3uyjp，nuwayhidn，saadchcetal.unusualpesentationsofgout：tipsfoaccuatediagnosis.postgadmed，1996，100：2534haised.clinicalfeatuesofheumatoidathitis.in：textbookofheumatology，edsbykelleywn，haised，uddysetal.fifthedition.w.b.saundescompany，1997.p8985gamit，iiset，hondayetal.heumatoidathitis：acommonlymisuseddiagnosisbythegenealpopulation.clinheumatol，1997，16：2646jennettejc，falkj，andassyketal.nomenclatueofsystemicvasculitides.poposalofanintemationalconsensusconfeence.athheum，1994，37：1877陈惠萍，曾彩虹.系统性红斑狼疮的肾血管病变.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6（1）：618hapel，cockwellp，howieajetal.focalsegementalnecotizingglomeulonephitisinheumatoidathitis.qjm，1997，90：1259baconpa，cauthesdm.vasculitisassociatedwithconnectivetissuedisodes.heumdisclinnotham，1995，2：107310陈海平，郝继英，马清.类风湿性关节炎的肾脏损害和免疫学异常.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：44311spencet，aenclwp，emlenw.systemicscleosis，heumatoidathitis，sjgenssyndome，andploymyositis-dematomyositis.in：diseaseofthekidney，edsbyschiew，gottschalkcw.sixthedition.boston：little，bownandcompany，1997.p180112iief，kobayashim，hiayamaketal.heumatoidathitisassociatedwithmembanousnephopathyandiganephopathywithnecitizinglesions.nepholdialtansplant，1996，11：133813nakamuat，aimas，tsuutatetal.cescenticgolmeulonephitisinapatientwithheumatoidathitis.yumachi，1997，37：47614nomuam，okadaj，tatenosetal.enalthomboticmicoangiopathyinapatientwithheumatoidathitisandantiphospholipidsyndome：successfulteatmentwithcyclophosphamidepulsetheapyandanticoagulant.intenmed，1994，33：48415wattsa，cauthesdm，scottdgetal.epidemiologyofsystemicvasculitis：changingincidenceodefinition？seminathitisheum，1995，25：2816belym，apathya.vasculitisinheumatoidathitis.ov-hetil，1996，13：1571（1999－03－12收稿）
