大疱性类天疱疮的诊疗进展文章来源：医学网发表时间：2008-06-1110:13:54关键字：天疱疮
80年代中期，先进的分子生物学技术手段证实了产生自身免疫应答的靶抗原的存在，使得自身免疫性大疱性疾病的病理生理学特征及分子学机制有了突破性的进展。本文将集中阐述有关大疱性类天疱疮（bP）诊疗的一些关键问题。
bP的组织学特征包括表皮下水疱及嗜酸粒细胞为主的混合炎细胞浸润。由于其组织学特征与其它一些相关疾病相类似，因此，需要采用直接免疫荧光（dIF）和间接免疫荧光（iIF）检查以进一步确诊，dIF检查阳性呈现为igG及c3在基底膜带的线状沉积。由于在其它一些自身免疫性大疱性疾病中也可有类似表现，因此，还必须进行进一步检测：表皮提取物的蛋白免疫沉淀和免疫印迹可明确靶抗原的分子量；对患者皮肤组织进行盐裂dIF检测或通过免疫电镜检测可明确免疫反应物的定位；每一表皮下自身免疫性大疱性皮肤病均可通过自身免疫的靶抗原加以定义。如bP是通过检测大疱性类天疱疮Ⅰ型或Ⅱ型抗原（bPAg1和bPAg2）的自身抗体鉴别诊断。因此，为了获得正确的诊断，建议对标本进行组织学和dIF检查的同时，尚须进行iIF检测。由于近10%～15%的患者通过iIF检查盐裂皮肤组织，检测不到循环自身抗体，因此，对这些患者亦须进行dIF检测，区别免疫反应物特异结合于表皮侧的bP与结合于真皮侧的获得性大疱性表皮松解症。每一自身免疫性大疱性皮肤病的治疗方案不完全相同，bP内用皮质类固醇疗效较好，而获得性大疱性表皮松解症患者疗效欠佳，常须更激进的治疗，如用环孢素或体外透析疗法。因此，在治疗前获得正确的诊断极为必要。
为了在无精确检测手段时，易于诊断bP，许多学者在已有的实验室检测指标和临床特征的基础上加以总结。在一份对230例患者研究报告中，通过多变量逻辑分段分析logit（p）=7.06-2.64scar-1.046head-1.08mucosal-0.06age，衍生出4条诊断标准：年龄高于70岁、无萎缩性瘢痕（凹陷性瘢痕）、无粘膜损害（眼、鼻、口腔、肛门及外生殖器）及头颈部无皮损。研究者发现，只要符合其中3项标准，诊断bP的灵敏度为90%，特异性为83%。由于这类患者组织学上均有表皮下水疱，dIF显示igG及（或）c3基底膜带线状沉积，那么以诊断bP中，该4项临床标准不一定较以盐裂皮肤组织的iIF或更精确的检验如免疫沉淀、免疫印迹、免疫电镜及最近报道的酶联免疫吸附技术更可靠。目前，对可疑bP患者还应进行组织学检查和盐裂皮肤的dIF和iIF检查，而对于少数难以诊断的病例需要进行更复杂的检测以明确诊断。
bP患者如不进行治疗，其病情将持续数月至数年。有一项预测bP临床进程的研究，作者对该病的多项临床及实验室特征进行了分析，未能发现任何可预测疾病进展的标准。最近有两项对bP自身抗原与疾病预后相关性的研究，证实存在抗bPAG2循环抗体的患者预后较差，治疗第一年中的死亡率较高，病情严重，需要更大剂量的皮质类固醇。从而更加证实了bPAG2自身抗体在该病发病机制中的关键作用。当酶联免疫吸附试验检测bPAG2被实验室广泛采纳时，我们便能判断患者血中存在bPAG2抗体时，其病情具有更高的危险性，从而指导我们采取更加有效的早期治疗。
bP是最常见的自身免疫性大疱性皮肤病，据报道发病率约10/100万，而目前对其预后的研究却很少。以往的研究证实大疱性类天疱疮患者的死亡率相对较低：1年死亡率为19%，2年死亡率为6%，3年死亡率为28%和30%。最近一项对大样本bP患者的调查中，发现其6个月死亡率为31%，1年死亡率为41%。如此惊人高的的死亡率结果令人难以置信，分析结果提示患者发病时年龄偏高是死亡率上升的主要原因。但理由似乎不充分，因为该回顾性研究中的217名患者的平均年龄为79岁，而其它4篇报道中平均年龄为75岁，似乎无显著差别。另一可能是死亡患者生前的治疗方案与生存患者有差异。然而，该资料并不能证明死亡率的上升与需要高维持剂量的泼尼松相关，但年老、体弱的bP患者应外用皮质类固醇治疗。
有2个独立研究资料表明法国bP的患者死亡率高，提示了不同种族间bP患者的生存率可能存在显著差异。今后可进行多中心协作的前瞻性预后研究。采用氨苯砜作为皮质类固醇的替代剂治疗寻常型天疱疮的横式，这样能使我们更好地弄清影响bP患者的预后的重要因素和死亡率。希望今后的研究能包括更多资料，如患者机体功能损害程度、药物的毒副作用以及诊断bP前后生活质量的对比等。
bP的治疗方案主要是依据皮损的范围和病情的进展程度而定。目前，几乎所有的治疗方案均依据临床经验决定。通常局限性皮损患者采用有效的皮质类固醇外用治疗，而大部分诊断为bP的患者采用内用皮质类固醇治疗。尽管缺乏对照试验证实内用皮质类固醇较安慰剂或外用皮质类固醇确实有效，但大量的临床经验证实了内用皮质类固醇治疗bP的有效性。而最近的一项研究尽管不能对内用皮质类固醇引起高死亡率的观点提出任何有统计学显著意义的证据（p=0.8）'但年老体弱的bP患者仍应外用皮质类固醇以避免内用皮质类固醇增加感染的危险性。
目前倾向采用低剂量泼尼松治疗轻度全身性损害的bP患者，而对于病情较重的患者常采用中等剂量的泼尼松。不宜采用内用皮质类因醇治疗的患者常采用氨苯砜治疗（尤其以中性粒细胞浸润为主者），四环素和烟酰胺结合或免疫抑制剂如疏唑嘌泠治疗。单用硫唑嘌泠治疗3～6月有效，这时可以停药。对于年老的bP患者也可用环磷酰胺治疗，从而减少皮质类固醇用量，可以和内用皮质类固醇并用。然而，由于环磷酰胺的毒副作用较硫唑嘌呤大，因而限用于病情较重、对硫唑嘌呤不能耐受或效果差的患者。最近的近照研究不能证实采用硫唑嘌呤结合皮持类固醇较单用皮质类固醇更为有效。目前研究表明应检测患者的硫代别嘌呤甲基转移酶（tPMT）水平，以确定合理剂量的免疫抑制剂治疗方案。tPMT是一能代谢硫唑嘌呤的酶，该酶的遗传学多态性决定患者是否产生骨髓毒性作用（最常见的是白细胞而非全血细胞减少）或用药无效。检测tPMT可得出合适剂量硫唑嘌呤治疗的合理方案。最近一项对28例用硫唑嘌治疗的患者检测tPMT水平研究，证实了该方案的有效性。3例具有中等tPMT水平采用中等剂量硫唑嘌呤治疗或具有稍高tPMT水平采用很高剂量硫唑嘌呤治疗的患者发生了白细胞减少。10例具有很高tPMT水平但采用低剂量硫唑嘌呤治疗的患者临床效果差。根据初步研究，提出粗略的硫唑嘌呤用药指导性原则：低tPMT等位基因的纯合子患者（tPMT水平〈5U/ml红细胞〉，因很可能发生全血细胞减少而不宜接受硫唑嘌呤治疗；低tPMT等位基因的杂合子患者（tPTM水平5.0～13.7U/ml红细胞），用硫唑嘌呤（约0.5mg/kg）治疗；高tPMT等位基因的纯合子患者（tPMT水平13.7～19.0U/ml红细胞），用硫唑嘌呤（约1.5mg/kg）治疗；而tPMT水平高于19.0U/ml红细胞的患者，用硫唑嘌呤（约2.5mg/kg）治疗。korman根据该推荐方案采用硫唑嘌呤治疗了40多例患者，发现此指导性原则很有帮助。令人感兴趣的是，tPMT检测不仅用于预测哪些患者应接受硫唑嘌呤，而且可用于指导用药的剂量。
病情为中度至重度的bP患者还可用一些非皮质类固醇，如环孢素、瘤克宁和甲氨蝶呤。麦考酚酯（mycophenolatemofetil）为霉酚酸的衍生物，是新近开发的免疫抑制药。数年以前，该经用以治疗银屑病，生物利用度高和毒性低。而最近用于治疗大疱性类天疱疮有效。对于病情严重呈进行性而不能控制的患者，常可采用皮质类固醇冲击疗法、血浆透析法、静滴免疫球蛋白及静脉环磷酰胺冲击疗法。相信未来基础研究的进展还将提供治疗bP的新方法。
