第四章甲状腺疾病
第4节单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿又称非毒性甲状腺肿，系指任何非炎症或肿瘤所造成的，且不伴有甲状腺毒症或粘液性水肿的甲状腺肿大。这一笼统范畴可进一步分成各病因学组。单纯性甲状腺肿散发于非地方性甲状腺肿流行区域。它可以是弥漫性甲状腺肿，也可以是多结节性甲状腺肿。病因对甲状腺激素的需要量增加青春期、妊娠、哺乳期或寒冷、外伤及传染病等，造成机体对甲状腺激素的需要量增加，为满足机体对甲状腺激素的需要，甲状腺代偿性增大，以维持甲状腺功能正常。当碘摄入不足时将促使散发性甲状腺肿的发生，其他原因引起的单纯性甲状腺肿，在对甲状腺激素生理需要量增加时，甲状腺肿常加重或明显化。致甲状腺肿物质1.有些药物，如过氯酸盐、硫氰酸盐、对氨水杨酸、保泰松、碳酸锂、秋水仙碱、磺胺类和硫脲类等。2.有些食用植物，如洋白菜、包心菜、黄芽菜等。3.某些微量元素，如镁、氟、锰、碘等。这些物质均不同程度地影响甲状腺激素合成，使甲状腺激素合成减少，造成甲状腺代偿性增大。如硫氰酸盐类，它阻碍甲状腺上皮细胞摄取碘盐，而且它的致甲状腺肿性能可以用大量碘盐抵消。硫脲类，它阻碍碘盐有机化并与酪氨酸结合，它的致甲状腺肿性能不能被大量碘盐抵消。碘摄入过多，过氧化物酶的功能基可能过多地被占用，从而影响酪氨酸氧化。甲状腺激素合成的先天性缺陷甲状腺激素生物合成的过程包括下列各步骤：将碘运输入甲状腺，碘和甲状腺球蛋白中的酪氨酸相结合，碘化酪氨酸的偶联，甲状腺球蛋白水解释出碘化酪氨酸及甲状腺激素，甲状腺内碘化酪氨酸的脱碘作用及其碘的再利用，甲状腺激素释入血循环。在上述进程的各个步骤中可因一些特殊的酶的缺陷而引起甲状腺激素合成的障碍，迄今已知至少有五种不同的激素生成缺陷（见下），可导致TSH的分泌亢进，引起甲状腺肿。有些病例由于存在的缺陷是部分性的，故可通过组织的增生肥大而使甲状腺功能得到代偿，因此临床上只有甲状腺肿大而甲状腺功能仍正常，另一些病例虽然通过甲状腺的增生肥大，仍不能产生足够的甲状腺激素以适应生理需要，就同时出现甲状腺肿和甲状腺功能减退症。甲状腺摄取碘的缺陷在这些病人，甲状腺难于从血浆中浓集碘，除甲状腺外，碘也不能输运入唾液及胃液。给正常人示踪剂量的放射性碘后二小时测定唾液碘浓度和血浆中碘浓度的比值为10～100，而病人的比值为1。这种缺陷病因不明，可能是碘进入甲状腺细胞所需能量不足，也可能是甲状腺细胞碘受体或载体异常。碘的有机化缺陷在这些病人，碘能输运入甲状腺，但不能和酪氨酸结合入甲状腺球蛋白而形成有机复合物，系缺少过氧化物酶所致。放射性碘可迅速聚集在甲状腺内，但由于甲状腺内碘未能进行有机结合而是处于游离状态，所以在给过氯酸钾或硫氰酸盐后可使碘迅速地自甲状腺释出。当血浆中碘逐渐由尿中排出，甲状腺内的碘随即回入血浆。这些病人的碘摄取率在刚给放射性碘后是高的，而在24小时后却是低的。甲状腺内含碘量显著减少，没有含碘有机复合物形成，血清蛋白结合碘浓度低。在给予放射性碘追踪剂量后二小时，给予1克过氯酸钾或硫氰酸盐能使患者甲状腺内存在的游离碘释入血浆，二小时后若20％以上的碘被释出，试验即为阳性。碘化酪氨酸偶联缺陷在此缺陷中，碘化酪氨酸不能缩合成具有激素活力的碘化甲腺原氨酸（主要为甲状腺素和三碘甲腺原氨酸）。甲状腺内有大量的碘化酪氨酸，但很少有碘化甲腺原氨酸，甲状腺球蛋白内有大量的一碘酪氨酸（MIT）及二碘酪氨酸（DIT），血浆中甲状腺激素含量低。此缺陷与偶联过程的酶缺乏或者甲状腺球蛋白结构异常，不利于碘化酪氨酸偶联有关。碘化酪氨酸脱碘作用的缺陷此缺陷在于碘一旦结合成一碘或二碘酪氨酸后，不能被再利用。正常甲状腺能对碘化酪氨酸进行脱碘作用，将碘再利用。脱碘作用的缺陷系由于缺乏脱卤素酶，因而一碘酪氨酸及二碘酪氨酸直接由甲状腺释入血循环，由尿液排出，造成内生性的碘损耗，临床出现甲状腺肿大及功能降低。对这些患者可予放射性碘后测定血浆及尿中放射标记的碘化酪氨酸而获得诊断。异常碘化蛋白质的形成和释放正常人血清酸化至很低pH时，正丁醇能提出它的全部碘（即甲状腺激素所含碘）。在有此缺陷病人的血清中，正丁醇仅能提出部分的血清碘，余下的为一种异常的有机复合物，它和甲状腺球蛋白不同，没有代谢作用，也不能抑制TSH的产生和释放，这种碘蛋白质主要含有一碘酪氨酸及二碘酪氨酸，而没有甲状腺素和三碘甲腺原氨酸。本病的基本缺陷尚未弄清，可能为甲状腺球蛋白分子结构的改变，也可能为甲状腺内蛋白分解酶的异常，使碘化而未成熟完备的甲状腺球蛋白释入血循环，也可能是正常甲状腺球蛋白产生不足，有时其他蛋白质进入甲状腺被碘化。肾脏碘清除率增高引起肾脏碘清除率增高的原因较多，常受内分泌激素和代谢因素的影响。青春发育期和妊娠期碘清除率均增高，造成碘的过量丧失，使机体处于相对缺碘状态，诱发单纯性甲状腺肿。碘清除率增高可表现为家族性，患者常伴有皮质功能亢进症状。Addison病及垂体前叶功能减退症使碘清除率降低，甲状腺激素`TSH和雄激素对碘清除率影响较小。发病机理对单纯性甲状腺肿发病机理的认识1.传统的观点认为，不同病因引起的甲状腺肿反映了共同的发病机制，即一个或几个因素造成甲状腺合成、分泌甲状腺激素减少，继而TSH分泌增多，高水平的TSH刺激甲状腺生长和甲状腺激素合成，最终甲状腺激素分泌速率恢复正常，病人代谢水平正常，但甲状腺肿大。当疾病严重时，包括TSH分泌增多的代偿性反应仍不能使分泌的甲状腺激素适应生理需要时，此时病人既有甲状腺肿又有甲减。因此，单纯性甲状腺肿与具有甲状腺肿的甲减仅是程度上的不同，在发病机理方面不能完全分开，单纯性甲状腺肿的特殊原因可能与甲减一起存在或分别存在。与上述观点不一致的是，临床发现大多数单纯性甲状腺肿病人的血清TSH水平并不增高。然而，给予抑制剂量的甲状腺激素后，甲状腺肿缩小。这一事实说明TSH对甲状腺肿的发生和维持确有作用。对这种矛盾现象的解释有三：（1）一种可能的机制是，如果存在某些因素使甲状腺对碘的利用发生障碍，即使TSH水平正常，甲状腺肿仍可在其刺激下逐渐发生。对此观点最有利支持的动物实验是，切除大鼠垂体，观察其甲状腺重量对标准剂量的外源TSH的反应。结果显示，凡实验前存在有碘耗竭的甲状腺，给予TSH后其甲状腺增生显著。（2）第二种可能性为血清TSH浓度仅有轻度增加，目前所使用的放免测定方法难以检测出来。（3）第三种推测为检测病人血清TSH时，甲状腺肿已经形成，当初造成甲状腺肿的刺激－高浓度的TSH已不再存在，此时已降至正常的TSH，即可维持甲状腺肿。2.近年对单纯性甲状腺肿中甲状腺增大的机理提出了一种新的观点，认为在一些病人中可能存在一种“甲状腺生长免疫球蛋白”（TGI），它具有TSH样的能刺激甲状腺生长的作用，但又不具有TSH或TRAb能促进甲状腺功能的作用，因此病人无甲状腺功能亢进。这种自身免疫机理所致的单纯性甲状腺肿病人及其亲属易患自身免疫疾患。另外，病人行甲状腺次全切除术后，甲状腺肿易复发。不过，对此观点支持的资料不多，尚需进一步研究证实。对单纯性甲状腺肿中多结节性甲状腺肿发生机理的认识单纯性甲状腺肿早期为弥漫性甲状腺肿，以后变为多结节性甲状腺肿。多结节性甲状腺肿具有解剖结构和功能上的不均一性，且倾向于发生功能自主性区域。目前对多结节性甲状腺肿发生机理的认识主要有两种意见：1.一种观点认为长期的TSH刺激或高度刺激与复旧的反复循环，造成了多结节性甲状腺肿的发生，同时也导致了某些增生区域的功能自主性。局部的出血、坏死、纤维化及钙化，更加重了结构和功能上的不均一性。2.另一种观点主要依据对多结节性甲状腺肿的放射自显影和临床研究的结果，认为在疾病开始时甲状腺内就已经存在解剖和功能上的不均一性的基础，后来由于受到长期刺激而变得更趋明显。由于多结节性甲状腺肿存在有自主性的高功能区域，因此当病人接受碘负荷时，易发生甲状腺毒症。为此，对单纯性多结节性甲状腺肿病人，应避免使用含碘药物；在必需使用含碘造影剂的放射学检查后，应密切观察，甚至有人提出应给予抗甲状腺药物（尤其在缺碘地区），以防甲亢发生。病理早期由于甲状腺激素合成和分泌减少，使垂体促甲状腺激素分泌增多，刺激甲状腺滤泡上皮增生，甲状腺呈对称性肿大，表面光滑。镜下滤泡上皮轻度或高度增生。病变进一步发展，滤泡发生复旧。此时上皮细胞变成矮立方型或扁平型。滤泡腔由于胶质蓄积而高度扩张，称为胶性甲状腺肿或单纯性甲状腺肿。由于长期反复增生与复旧，则形成结节性甲状腺肿。肉眼及镜下可见直径几毫米至数厘米大小不等的结节形成，结节间是散在的正常甲状腺组织。结节表面有时可见明显的纤维组织包膜。结节结构极不一致，滤泡呈实心或含丰富的胶质，滤泡上皮矮立方型。部分上皮增生形成乳头状突起伸入滤泡腔内，间质结缔组织增生、透明性变及钙盐沉着，也可有淋巴细胞浸润，有时可见新鲜或陈旧性出血及坏死所引起的机化、胆固醇结晶沉着、巨噬细胞及异物巨细胞浸润等改变。临床表现单纯性甲状腺肿多见于女性，女性与男性之比为7～9：1。本病常发生于青春期和妊娠期内，根据国外资料，约1％的男孩和4％的女孩在12岁时有单纯性甲状腺肿。一般人群发病率约4％。还有些病人主诉其甲状腺肿见于情感应激时或月经期，但这尚等证实。单纯性甲状腺肿患者早期常无任何症状，偶然被家人或同事发现，或体格检查时发现甲状腺肿大。甲状腺肿大为弥漫性，质软，无触痛，无血管杂音。结节性甲状腺肿多见于中年以后，有多年的单纯性甲状腺肿病史，甲状腺肿大常不对称，表面不光滑，呈小叶状或结节状。结节为多发性，境界常不清楚，少数患者随腺体增大可出现周围组织的压迫症状，表现为颈部压迫感。当甲状腺肿发展成较大时，可造成食道和/或气管的受压、移位，出现咽下困难、堵塞感和憋气、呼吸不畅。胸廓入口处狭窄可影响头、颈和上肢的静脉回流，造成静脉充血，当病人上臂举起时这种阻塞表现加重（Pemberton征）。病人还可有头晕，甚至晕厥发生。甲状腺内出血可造成伴有疼痛的急性甲状腺肿大，常可引起或加重阻塞、压迫症状。结节性甲状腺肿多年后可以发生一个或几个结节的功能亢进。结节性甲状腺肿的另一并发症为癌变，如果甲状腺肿的一部分突然增大，质坚硬，病人出现喉返神经受压所致的声音嘶哑，或在甲状腺旁出现淋巴结肿大，应注意除外甲状腺癌的可能。实验室检查单纯性甲状腺肿病人血清T4和T3水平正常，部分患者TT4正常低值或轻度下降，但T3/T4比值常增高,这可能是病人甲状腺球蛋白的碘化作用有缺陷所致。弥漫性甲状腺肿患者血清TSH和TRH兴奋试验正常，甲状腺素抑制试验阳性。病程较长的单纯性多结节性甲状腺肿病人，其功能自主性的倾向可表现为基础TSH水平降低或TRH兴奋试验时TSH反应减弱或缺乏。部分患者甲状腺素抑制试验可不受抑制。大多数单纯性甲状腺肿患者的血清甲状腺球蛋白浓度增加。放射性碘摄取率一般正常，但部分病人由于轻度碘缺乏或甲状腺激素生物合成缺陷，甲状腺摄碘增加。甲状腺放射性核素显象可见甲状腺弥漫性肿大，分布均匀，如为结节性甲状腺肿，放射性分布不均，抗甲状腺球蛋白抗体和抗微粒体抗体阴性。诊断初步诊断1.在非地方性甲状腺肿地区，甲状腺肿大无明显症状者，首先应考虑散发性甲状腺肿。2.血清T3和T4水平正常，TSH水平正常或稍低，TRH兴奋试验TSH反应正常或减弱。为明确是否伴有功能亢进，还是由于缺乏甲状腺激素或缺碘引起，还可作甲状腺素抑制试验。TRAb、TPOAb阴性。3.放射性碘摄取率一般正常，少数病人可呈现131碘摄取率增高，但高峰无前移。4.影像学检查显示甲状腺弥漫性肿大，结节性患者质地常不均匀。病因诊断有长期服用抑制甲状腺激素合成药物史者，考虑为药物性甲状腺肿。青春期、妊娠期、哺乳期、外伤及慢性消耗性疾病所致者，常有明显的生理、病理特征。对一些代谢缺陷引起的甲状腺肿，则需进行进一步的实验室检查才能确诊为何种缺陷。如碘摄取缺陷时，由放射性碘摄取率检查发现甲状腺不能浓集碘，唾液中也缺乏碘的浓集；过氧化物酶缺陷时，过氯酸钾释放试验为阳性，血中甲状腺激素水平降低；偶联缺陷时，层析测定甲状腺组织标本可发现甲状腺内大量碘化酪氨酸；碘化酪氨酸脱卤素酶缺陷时，在给患者示踪剂量的放射性碘后，用层析法可显示血浆及尿中碘化酪氨酸；正丁醇不溶性蛋白缺陷时，血清蛋白结合碘及正丁醇提取碘，或蛋白结合碘及血清甲状腺激素碘间差别超过20％；碘和异常蛋白质结合时，可在给放射性碘后于血浆及尿中测得碘和异常蛋白结合的复合物。鉴别诊断1.能导致甲状腺肿性甲减的一些因素如不太严重时，可造成单纯性甲状腺肿。因此，一些单纯性甲状腺肿病人最终出现轻度甲减。另一方面，当单纯性甲状腺肿进展至多结节阶段时，自主性功能的病灶可出现，部分病人可从临床甲功正常逐渐发展为甲状腺功能亢进（毒性多结节性甲状腺肿）。2.单纯性甲状腺肿的弥漫性肿大阶段类似于Graves病或桥本病的甲状腺特点。如果Graves病未处于活动的甲状腺毒症阶段和缺乏眼征表现，单纯性甲状腺肿很难与其区分开，后者TRAb多升高。有时单纯性甲状腺肿也难以与桥本病区别，后者甲状腺常更坚硬，更不规则，且血清存在高滴度的抗甲状腺抗体。特别是儿童患者，当抗甲状腺球蛋白抗体和抗微粒体抗体阳性者，应考虑慢性淋巴细胞性甲状腺炎。3.不少发生于青春期或更年期的女性单纯性甲状腺肿患者，常伴有植物神经功能紊乱或神经衰弱的症状，酷似甲亢，少数病人类似甲减，应行甲功检查，加以鉴别。此时基础代谢率的测定多呈假阳性，无鉴别价值。4.本病处于多结节性甲状腺肿阶段时，应注意与甲状腺癌鉴别。治疗单纯性甲状腺肿治疗方案的选择取决与该病的病因和发展阶段。内科治疗大多数单纯性甲状腺肿病人无明确病因可寻，但无论何因，其共同发病机理是甲状腺素合成减少，所以甲状腺激素是最为有效的药物治疗。治疗前必须检测TSH基础水平或TRH兴奋试验，只有无血清TSH浓度降低，或TSH对TRH反应良好时，才可以用L-T4治疗。较年青的单纯性弥漫性甲状腺肿病人的血清TSH水平多正常或稍增高，是使用甲状腺激素治疗的指征。年长的或长期的单纯性多结节性甲状腺肿病人，血清基础TSH浓度常<0.5mU/L，TSH对TRH的反应减弱或缺乏，提示存在功能自主性，忌用甲状腺激素治疗，防止内源性和外源性激素共同作用可能导致的甲状腺毒症。使用甲状腺激素替代治疗，所给予的剂量应不使TSH浓度降低至与甲状腺毒症者相似为宜，即稍小于TSH完全抑制的剂量（<0.1mU/L）。早期单纯性甲状腺肿弥漫阶段的年轻病人，可每日用100ug的L-T4治疗。对老年病人，每日50ug的L-T4足以使TSH抑制到适宜的程度（0.2~0.5mU/L）。对有明确病因者，应针对病因治疗。如对缺碘或使用致甲状腺肿物质者，应补充碘或停用致甲状腺肿物质，甲状腺肿自然消失。对单纯性甲状腺肿病人补碘应慎重，对无明确证据证实为碘缺乏者，补碘不但无效，而且还有可能引起甲状腺毒症。治疗结果极多样化。早期较小弥漫性增生的甲状腺肿反应良好，3～6个月内消退或者消失。晚期，较大的多结节性甲状腺肿，自主性生长的滤泡细胞比例较高，故药物治疗反应较差，仅约1/3的病例腺体体积明显缩小；而其他2/3病例中，抑制治疗可防止腺体进一步生长。结节间组织退化，比结节本身的退化更为常见。因此，在治疗期间结节所似乎显得更为突出。甲状腺最大限度地恢复后，抑制药物可减少到最小剂量，长期维持或有时停止服用。甲状腺肿可保持缩小，也可以复发，难以预测。如复发，应重新开始并无限期地进行抑制性治疗。对甲状腺功能正常的多结节性甲状腺肿患者，至少应每年复查甲功，并做全面体检，根据需要行影像学检查。同位素治疗对于血清TSH浓度降低的单纯性甲状腺肿可给予放射性碘治疗。治疗前除测定甲状腺的131I摄取率外，还应作甲状腺扫描，以估价甲状腺内结节的功能情况。由于多结节性甲状腺肿的甲状腺摄碘不均匀，故所需放射性碘的剂量一般约为治疗Graves病的2倍。单纯性甲状腺肿一般不需快速治疗，因此可采取分次剂量给予放射性碘。由于病人多为老年人，故应警惕放射所引起的甲状腺激素急剧释放这一少见但可能发生的治疗合并症。如病人有冠心病等不能耐受一时性甲亢的疾病，可于放射性碘治疗前先给予抗甲状腺药物。外科治疗对单纯性甲状腺肿的外科治疗无生理学依据，一般而言，不应行外科手术治疗，因为甲状腺的部分切除将更进一步限制了甲状腺对激素需要增多的适应能力。但若出现压迫阻塞症状，且给予甲状腺激素治疗无效时，手术是指征。有些病人有肿瘤迹象时，结节性甲状腺肿的外科探查有适应症。术后应给予甲状腺激素替代治疗。替代剂量为L-T4约1.8ug/kg，以抑制再生性增生和进一步的致甲状腺肿作用。
