赵喜荣,康连春,中国人民解放军第264医院山西省太原市030001
吕有勇,北京大学临床肿瘤学院北京市肿瘤研究所北京市100034
国家自然基金资助课题,No.39970816
项目负责人:康连春,030001,山西省太原市,中国人民解放军264医院肿瘤科.
电话:0351-4926111-88605
收稿日期:2003-05-10接受日期:2003-06-12
摘要Peutz-Jeghers综合征（PJS）是一种常染色体显性遗传病，以口周皮肤、唇颊黏膜和指趾末端存在黑色素沉着和消化道存在多发性息肉为特征，而且PJS患者常常伴发胃肠道、生殖系统和其他许多器官的良性或恶性肿瘤，是一种肿瘤易感综合征其致病基因定位于19p13.3区域，编码一种新的丝氨酸/苏氨酸激酶，被命名为STK11，并在PJS患者和多种肿瘤中检测出多种类型的突变本文就PJS的研究进展作一概述
赵喜荣,康连春,吕有勇.Peutz-Jeghers综合征.世界华人消化杂志2003;11（11）:1773-1776
0引言黑斑息肉综合征（peutz-jegherssyndrome，PJS）是一种常染色体显性遗传性疾病，以皮肤黏膜存在黑色素斑点、消化道发生多发性息肉和非消化道存在多发性息肉为特征，早期研究认为该病息肉癌变的可能性不大，但是随着对其研究的增多，人们发现，不仅PJS患者消化道息肉的癌变风险率较高，而且PJS患者还常常伴发生殖系统和其他许多器官的良性或恶性肿瘤，因此引起了许多研究者的关注1998年，有两个研究小组分别确认了定位于19p上的STK11（丝氨酸/苏氨酸激酶）基因为PJS致病基因，并且发现该基因在PJS患者中存在着一定的胚系突变和体细胞突变，这对进行该病的研究提供了新的思路，为PJS的诊断和治疗奠定了分子生物学基础.
1Peutz-Jeghers综合征1896年由伦敦的一位外科医生Hutchinson首次对PJS综合征进行了报道，他发现一对孪生姐妹在口唇和口腔黏膜有咖啡色色素沉着.1921Peutz研究了一家三代7位患者，发现所有患者有皮肤色素沉着的同时还伴有胃肠道多发性息肉.1949年Jeghers在详细观察和研究了10例PJS患者的临床表现、胃肠道息肉和皮肤黏膜黑色素沉着斑点后，提出该病是一种符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病.由此引起了临床医生对该病的重视，1954年此综合征被命名为Peutz-JeghersSyndrome（PJS）.
PJS黑斑分布范围较广，于唇、齿龈、颊黏膜、口、鼻、眼周围的黑斑呈现点或片状;而在面颊部为碎斑;指趾的掌面呈对称性分布;阴唇及龟头亦有黑色素沉着;有人报道PJS患者的支气管黏膜也发现有黑斑存在.颊黏膜黑斑在PJS患者出生后即有表现，颜色为淡褐色，1-2岁后斑点颜色逐渐变深，成为黑色斑点，此处黑斑终生不变.其他部位的黑斑也随年龄的增加而加深，但40岁以后黑斑颜色逐渐变淡，部分可消失.我们通过研究发现2例2岁幼儿PJS患者，在口唇部布满黑斑;1例68岁患者除颊黏膜黑斑没有变化外，其余部分的黑斑基本消退，还有2例患者的指甲有纵向黑色条带.这些特征对于指导确诊PJS患者具有重要的临床意义.有关PJS发病率国外学者报告约为1/25000[1]，我们小组通过PJS的流行病学调查发现中国人PJS发病率较低约为1/1300000（待发表）这可能与患者生存的地理环境有关.
临床上PJS主要表现为胃肠道多发性息肉，腹部症状以反复肠套叠，消化道出血和阵发性腹痛为主，PJS息肉可发生在胃肠道任何部分，以空肠和回肠为主，其次是结肠和胃，Mayo医院通过对182例PJS病例进行分析发现，96%PJS患者有小肠息肉，27%有结肠息肉，24%有胃息肉.Utsunomiyaetal[2]研究了222例PJS患者，64%有小肠息肉，53.2%有结肠息肉，48.6%存在胃部息肉，32%患者在直肠发生息肉，28例患者发生不同部位的息肉癌变.在PJS患者的鼻、口腔、食管、子宫、卵巢和膀胱等其他部位很少发现有息肉存在.我们对20例PJS患者通过做气钡对比造影、胃十二指肠镜检和结肠镜检，发现所有患者均有结肠息肉，有5例患者胃内存在息肉，少者3枚，多者如米粒大小息肉数十枚，对1例结肠息肉癌变患者行全结肠切除剖开肠腔，除癌变组织外，直径为3cm的息肉12枚，米粒大小的息肉几乎布满肠腔.
早期的研究认为PJS息肉为错构瘤或增生性息肉，其特点是那些包绕和组成腺体的平滑肌层增生，且由于扭转和梗阻，息肉上皮组织被插入到黏膜肌层以下，从而导致“上皮错构”.这于腺瘤不同，一般认为癌变的几率很小.随着PJS的研究增多，人们发现有PJS息肉为腺瘤样息肉，可发生癌变.我们对152枚PJS息肉进行了组织结构学研究，发现息肉由过度增生的肠黏膜腺体组成，腺体排列比较规则，有的腺体较宽大，可见到正常的环状细胞.4例PJS结肠癌变组织结构由紊乱增生的腺管组成，浸润生长，腺上皮细胞明显异型，其中可见大量的腺瘤性息肉结构，对照PJS结肠息肉和癌变组织结构与其他腺瘤型息肉及癌变组织结构无差异.
PJS也有体征分离现象，有些病例有黑色素斑，无PJS阳性家族史，患者亦无胃肠道疾病;有少部分患者无胃肠道息肉，息肉发生在其他部位，如食管、膀胱、子宫甚至在鼻腔内[3,4].还有些疾病也容易出现胃肠道息肉，而且息肉的病理特征与PJS患者息肉特征相似，为错构性息肉，这些疾病包括神经纤维瘤I型，基底细胞痣综合征，Cowden’s综合征和青少年结肠息肉（JPS）等.这些病例在临床上与PJS鉴别比较困难，容易引起对PJS疾病的漏诊或误诊.
2PJS与肿瘤早期人们认为PJS息肉为错构性息肉，虽然有时也发现有腺瘤样息肉，但PJS息肉的癌变率较低.随着对PJS研究的增多，人们发现PJS患者息肉癌变的倾向很大，许多报道说明错构瘤本身也可能演变为腺瘤和癌，即存在着由错构瘤→腺瘤→腺癌的演变过程.1987年Giardielloetal[5]对31例PJS患者进行研究，并且进行了12a的随访工作，对所有得到的肿瘤组织病理切片反复验证，发现中有15例患者发生肿瘤（48%，15/31）.有4例为胃肠道肿瘤，10例非胃肠道肿瘤，1例多发性骨髓瘤，肿瘤的发病均在确诊为PJS后，发病年龄相对较轻，平均为25±20岁，由此他们认为PJS患者发生肿瘤的危险性较高，危险度是正常人群的18倍.1988年Foleyetal[6]对Jeghers最初报道的一个最大PJS家系（harrisburgfamily）进行了49a的随访.结果表明，PJS不是一种良性疾病，1例患者由错构瘤演变成腺瘤最后发展成为十二指肠癌，12例患者中有10例进行了75次息肉摘除手术，其中有3例患者在年青时死亡，还有2例患者的胃肠道息肉发生恶性癌变.因而认为这种错构性息肉可能是一种癌前病变.
1989年Spigelmanetal[7]研究了72例PJS患者，发现有16例患者发生恶性肿瘤（9例肿瘤发生在胃肠道，7例肿瘤发生在非胃肠道部位），患者确诊为PJS的平均年龄为17岁，而发现癌变的平均年限大约是在确诊为PJS后25a.除1例基细胞瘤患者外，其余所有的肿瘤患者均以死亡，平均死亡年龄为39岁，48%肿瘤患者在57岁左右死亡，而且死于胃肠道肿瘤和非胃肠道肿瘤的相对危险性分别为13和9.
1998Mayo医院Boardmanetal[4]对34位PJS患者进行了研究，对患者的平均随访时间为20a，34例患者中18例男性患者，16例女性患者，91%存在错构性息肉，53%有综合征家族史，100%有黏膜与皮肤黑斑.34例患者中有18例发生癌变，而且发生癌变的平均年龄为39.4岁.10例肿瘤发生在胃肠道，16例肿瘤发生在非胃肠道，其中有6例患者存在多发性原位癌，1例患者发生2处直肠癌，另1例患者由直肠癌发展到前列腺癌.PJS患者发生癌变的危险度是9.9（95%，CI，5.7-16.2）男性患者发生癌变的相对危险性为6.2，女性患者发生癌变的相对危险度为18.5，女性发生肿瘤的危险性高，可能与女性患者发生乳腺癌和妇科肿瘤发生率增高有关.大量的研究证实PJS能从错构瘤转变成癌，PJS患者发生癌变的危险性比普通人群高出12倍，而且患者在一生中将发展成癌的可能性为50%，这些说明PJS致病基因与肿瘤的发生和发展密切相关.
3PJS致病基因的定位与克隆1995年有学者将PJS基因定位于1号染色体1p31-32区域，1996年Makieetal[8]又将PJS定位于D6S310和D6S311附近.随后Tomlinsornetal[9]选择了3个候选位点1p31-32，6q25，6p11-cen，对来自英国、法国和日本3个国家的34个PJS家系中的100个患者、45个家系中正常成员和42对配偶进行了连锁分析，结果发现在1p31-32区域的Lod值几乎都是负值，但在6p11-cen区域最大的Lod值为4.16，由于家系太小，又与以往的研究结果不太相近，所以他们提出PJS有遗传异质性.大量研究报道，PJS易发生癌变，Hemminkietal[10]认为PJS是一种肿瘤易感综合征，其错构性息肉可变成腺瘤和癌，因此PJS疾病基因可能是一种肿瘤抑制基因，在发生肿瘤的早期阶段的组织细胞中可出现野生型的等位基因缺失，因此他们在1997年应用比较基因组杂交（CGH）和杂合性丢失（LOH）检测的方法，将PJS疾病基因定位于19p13.3区域.然后又有人在不同实验室，通过不同方法对Hemminki的实验结果进行了证实.1998年Jenneetal[11]和Hemminkietal[12]两个小组几乎同时报道成功克隆了PJS的致病基因，并将其精确定位于19号染色体短臂的13.3区带.该基因编码一种新的丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threoninekinase，LKB1/STK11），LKB1/STK11基因的cDNA全长2158bp，编码区长约1302bp，由9个外显子组成，分布在23kb的gDNA上.LKB1/STK11编码的丝氨酸/苏氨酸激酶与非洲爪蟾胞质内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（XEEK1）高度同源，均属于一未知信息的传导系统，其激酶活性区在LKB1/STK11基因的第50位密码子到第337位密码子之间，他是一个cAMP依赖的蛋白激酶，可通过磷酸化作用来调控细胞分化.
4STK11基因突变的研究Hemminkietal[12]在对12个PJS家系进行连锁分析和致病基因克隆后，又对12个PJS家系的患者进行了STK11基因的突变分析，结果发现11例患者有STK11基因突变，有4例无义突变，3例小片段缺失，2例大片段缺失，1例单碱基插入和1例错义突变，其中有1例患者未发现STK11基因突变.这些突变的结果都导致氨基酸的改变和终止信号的提前出现，STK11基因的翻译和转录发生异常，使丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶失活.Hemminki发现的11例突变中有7例发生在STK11基因的第1外显子（7/11）.
Jenndetal[11]报道的5例PJS患者中，3例患者STK11基因发生移码突变，1例发生无义突变和1例大片段缺失，结果使蛋白翻译提前终止和造成蛋白质结构发生改变.
Nakagawaetal[13]应用PCR-SSCP和DNA直接测序方法，对15个PJS家系患者（10个来自日本，5个来自高家索地区）的STK11基因9个外显子进行了研究，结果在10个家系中发现9个突变位点，其中有2个家系的患者具有相同的突变位点，有5个突变位点发生在第6外显子内的279-281密码子处，因此他们认为，PJS在STK11基因的第6外显子存在一个突变热点区.
Mehennietal[14]对分别来自7个国家和地区的9个PJS患者家系进行了分析，除1来自土尔其的散发性家系外，其余均为多代发病家系.结果发现7个新的突变位点，分别是2个移码突变，1个小片段缺失，2个错义突变和2个剪接位点突变，这些突变均可使STK11蛋白活性改变或丧失.Westermanetal[15]检测了19个来自荷兰的PJS患者家系STK11基因的9个外显子，结果表明有12个新的突变位点发生在12个家系的PJS患者中，有1个突变是由碱基替换引起的无义突变，有3个因碱基缺失引起的移码突变，还有3个由碱基插入导致的移码突变，2个由单碱基替代导致的剪接位点突变和3个错义突变.
STK11基因在中国人PJS患者中的突变特征亦有报道[16,17].Lietal通过对18个家系的PJS患者研究发现，在6个家系中有6个使STK11基因产物发生改变的突变，突变位点比较广泛，2/3集中在第1外显子，两代以上发病的家系突变率为66.7%，散发病例突变率为16.7%.在山西省晋中、晋南地区和河北燕山地区收集了9个PJS家系，其中有3个家系的PJS患者均死于结直肠癌.对其中6个家系的15个患者采用PCR、DHPLC和DNA测序法，对STK11基因的9个外显子进行研究，发现15例患者共存在有7个的突变，均为碱基置换导致的突变.其中，1个家系患者在第1外显子内发生的无义突变，第37位密码子编码的氨基酸由谷氨酰胺成为终止密码;另1个家系患者，在第4内含子3’末端剪切位点处发生点突变，由AG变成AA，使mRNA剪切位点向第5外显子延伸，在339位提前出现终止密码，此突变在该家系其他3位患者中分别得到证实，同时我们在患者的息肉组织，肠黏膜组织和其中一位患者的癌变组织标本中，也检测出了相同的点突变，家系中的正常成员和其他家系的患者无类似突变，在该家系的患者中，我们还发现在第2和第4外显子内存在2个错义突变;在第4和第8外显子内的2个错义突变发生在另1个家系中.在3例散发家系的患者中，有1例患者在第5外显子发生错义突变，其余2例患者均未发现有意义的突变.我们认为中国人PJS患者STK11基因突变以点突变为主，无固定的位点和形式，可分散在整个编码区.
几乎所有的突变都能引起STK11基因异常，剪接的位点突变，造成mRNA剪接异常，出现错误的翻译信息，使STK11蛋白激酶功能发生异常.无义突变和移码突变使蛋白翻译的终止信号提前出现，产生截断蛋白，导致STK11蛋白激酶失活.一般认为肿瘤易感综合征与蛋白激酶活性的激活密切相关，而PJS是一种首次被发现的一种由于激酶活性失活而导致的肿瘤易感综合征，STK11基因也是第一个由于激酶活性的丧失而引起肿瘤发生的基因.由于STK11蛋白激酶的失活，PJS中野生型的等位基因发生异常，引起胃肠道和非胃肠道错构瘤性息肉的形成，并在多种器官发生肿瘤.
但并不是所有PJS患者都有STK11基因的突变.Jiangetal[18]通过对10个PJS家系的11个患者的研究分析，发现仅有1例患者在有大片段缺失的同时还存在有一8bp的插入.Olschwangetal[19]研究了20个PJS家系，除3个家系外，其余17个家系与D19S886紧密连锁，Mehennietal[20]通过对来自4个国家的6个PJS患者家系的患者进行连锁分析发现，有一印度PJS患者家系与定位于19p13.4区域的D19S880紧密连锁，未发现STK11基因突变.近来的一些研究认为，LKB1/STK11基因的胚系突变可在60%家族性和50%散发性PJS患者中检测出.
综合国内外有关文献，我们认为，PJS患者STK11基因突变位点和形式的多样性，不仅与遗传背景有关，也可能与PJS患者生存的环境有关.STK11基因的发现具有重要的临床意义，PJS家族成员更易患PJ综合征，早期切除肠息肉，可延长PJS患者的生存时间，对PJS家族成员进行致病基因检测，有助于及早确诊PJS患者以及对其癌变风险进行早期预测.
5PJS息肉的临床治疗过去认为PJS息肉癌变的可能性很小，患者如不发生急腹症不需治疗.随着人们对该病认识的不断提高，该病息肉的癌变危险性很高，而且胃肠道息肉也会导致肠套叠引起肠梗阻，所以，人们认为一旦息肉诊断明确，应早期干预，对小肠息肉直径大于1.5cm应行及时切除，但切除小肠应尽量减短，以免造成短肠症，避免引起消化和吸收障碍，甚至影响患者生命，尽量不做阶段性小肠切除，只将较大的息肉所在肠段切开，摘除息肉后缝合肠管，可避免对小肠过多的损伤，对大肠息肉，由于内窥镜技术的迅速发展，对体积较小的息肉可行电凝切除，对息肉多者可分2-3次治疗，我们认为对胃肠息肉患者应每年复查和治疗一次，发现新的息肉应及时切除，这也是防止PJS息肉癌变的一个重要措施.
6今后的研究重点及展望从100多年前，对PJS疾病认识至今，人们对遗传性疾病和疾病与基因关系的研究取得了很大的进展.目前普遍认为，PJS是具有黏膜黑色素沉着和伴有多种器官原发性息肉的一种常染色体显性遗传病，而且患者易发生多种肿瘤，LKB1/STK11在多数PJS家系中存在胚系突变，但在小部分家系患者中未发现LKB1/STK11基因突变，即PJS可能存在遗传异质性，有其他突变位点的存在，因此选择比较大的家系进行连锁分析，确定新的位点，克隆新的基因是有必要的.根据目前对PJS患者LKB1/STK11突变研究结果，LKB1/STK11基因突变无固定的位点和形式，而且存在着地域和人种的差异，但是他们的基因型和表现型之间的关系还不清楚.对LKB1/STK11基因的功能，有人认为STK11基因功能失活可能与LKB1/STK11基因启动区CpG岛的甲基化有关[21]，也有作者认为LKB1/STK11蛋白激酶活性可能与细胞G1期阻滞有关[22,23]，还有作者认为LKB1/STK11蛋白激酶在细胞中参与了一个新的信号通路传导等[23].LKB1/STK11蛋白激酶到底是通过哪些方式来调控细胞的增生与分化的，他的功能改变与肿瘤的发生和发展是怎样的关系，这些都是有待解决的问题.
总之，随着人类基因组计划和蛋白组计划的研究进展，在不久的将来，人们对PJS的发病机制、致病基因及其功能的研究将更加明了，我们相信PJS这种遗传病会向许多遗传性疾病一样在人类中消失.
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