【定义】多发性骨软骨瘤（multipleosteochondromas，MO）为常染色体显性遗传，具有遗传异质性（geneticallyheterogeneous），由EXT基因家族之一突变所致。【同义词】EXT、骨干性软骨发育不全、（多发性遗传性）骨软骨瘤病、多软骨性外生骨疣、遗传性多发性骨疣。【发病率】孤立性（散发性）骨软骨瘤的发病率大约是MO中骨软骨瘤的6倍，MO的发病率在普通人群中大约为1∶50000，男性多见，男女之比为1.5∶1，在一定程度上是因为女性的不完全外显所致。大约62%的多发性骨软骨瘤患者有家族史。【诊断标准】多发性骨疣的诊断标准：放射影像学显示至少2个邻近长骨骨骺的骨软骨瘤。有家族史或已证实有EXT基因之一胚系突变的患者，即可诊断为MO。【临床特点】骨软骨瘤在10岁以前逐渐增大，在青春期骺板关闭后停止生长。肿瘤可带蒂也可为广基，大小差异很大。大部分没有症状，多位于软骨性成骨的骨内，特别是长骨末端，尤以膝关节周围显著。骨软骨瘤的数量在同一家族内部或不同家族之间差异很大，此外，大部分MO患者由于骨重建（remodelling）缺陷可导致前臂畸形（尺骨缩短并伴有继发性桡骨弯曲）（39%～60%）、肢体长度不平衡、膝内翻或外翻成角、踝部畸形和身高比例失调（37%～44%）。一直以来都以为上述这些情况由骨发育异常所致，直到后来有证据表明这是骨软骨瘤的肿瘤性病变所致（第1章），而且MO患者的这种生长延迟可能是由于增大的骨软骨瘤的局部效应。另外，成角畸形的严重程度与广基骨软骨瘤的数量有关。MO最重要的并发症是骨软骨瘤的恶性变，大约发生在0.5%～3%的MO患者，青春期后肿瘤生长、疼痛或成人瘤体软骨帽＞1cm，均提示恶变可能。MRIT2加权像可很好地评估软骨帽的大小。但到目前为止，对于MO患病个体的临床监控还没有一个可接受的指导原则。其他并发症包括骨和面部畸形、骨折、囊性变、关节炎（14%）和邻近肌腱、神经（23%）、血管（11%）和脊索（＜1%）的侵犯等。【骨和软组织肿瘤】遗传性骨软骨瘤以及继发性软骨肉瘤，均与散发性病变具有相同的组织学改变，两种形态的骨软骨瘤均可见到，即被覆不规则软骨的广基型以及那些软骨帽境界清楚的类型，94%的病例可继发外周软骨肉瘤。恶变为其他类型肉瘤者罕见，且多见于孤立性骨软骨瘤病例中，以骨肉瘤和梭形细胞肉瘤为主，与软骨肉瘤发生于软骨帽不同，主要发生在骨软骨瘤的茎部。一些MO患者曾被报道发生其他肉瘤，如骨肉瘤和梭形细胞肉瘤（恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤），其表型与一般的骨肉瘤和梭形细胞肉瘤相同，更为罕见的是骨软骨瘤恶变成为低级别软骨肉瘤，进而去分化成为类似于纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤或骨肉瘤的高级别肉瘤，即一般的外周去分化软骨肉瘤。MO患者发生软组织肉瘤者尚未见报道。【遗传学】MO的细胞遗传学研究已发现，2个不同的基因均可在疾病的发生中发挥作用，即EXT1和EXT2，分别位于8q24和11p11-p12。此外，还存在与19p的连锁，提示EXT3的存在，但该位点没有杂合性缺失，也未鉴定到任何基因。根据与EXT1和EXT2基因的同源性而鉴定得到EXTL1、EXTL2和EXTL3，3个新基因，但其与疾病的关系未见报道。EXT1和EXT2基因均与邻近基因缺失综合征相关，8q24的缺失可导致Langer-Giedion综合征（LGSortrichorhinophalangealsyndrometypeⅡ，TRPS2，OMIM150230），除了多发性骨软骨瘤外，还出现特征性的颅面部变形和智力障碍。LGS为TRPS1和8q24的EXT基因的功能拷贝丢失所致，前者编码锌指蛋白。Ⅰ型毛发、鼻、指（趾）综合征（Trichorhinophalangeal综合征，TRPS1，OMIM190350）与LGS相似，但没有多发性骨软骨瘤。1p11.2-p12缺失的患者被证实发生Potocki-Shaffer综合征，表现为顶骨孔增大和多发性骨软骨瘤，有时可有颅面部骨发育障碍和智力障碍，该综合征由EXT2缺失导致，亦有可能是ALX4缺失所致。EXT1和EXT2基因均为广泛表达，小鼠胚胎发育中，肢芽形成时可检测到高水平的EXT1和EXT2mRNA，表达局限于生长板中增生之前或增生的软骨细胞。exostosin-1（EXT1）和exostosin-2（EXT2）这两种基因产物是位于内质网的Ⅱ型膜糖蛋白，可形成定位于高尔基体的异聚体，可催化肝硫酸（heparansulphate，HS）的多聚物形成，肝硫酸蛋白多糖（heparansulphateproteoglycans，HSPG）为纤维母细胞生长因子与其受体高亲和性结合所必需的物质，因此可以假设EXT的突变可导致正常骺板的生长。在44%～66%的MO家族中可检测到EXT1基因改变，而EXT2基因的改变发生于27%的MO家族。MO患者EXT1和EXT2基因的胚系突变在白种人和亚洲人中已有广泛研究，EXT1基因的突变或多或少随机分布于前6个外显子，而包含保守C端的后5个外显子发生突变的概率要小得多。同样，EXT2的大部分突变发生于第一个外显子，但没有突变热点。大约80%的突变为无义突变、致框架漂移或剪接点突变，均可导致翻译提前终止。大部分错义突变尚可导致EXT蛋白功能缺陷。野生型等位基因的缺失也已被证实，提示其为肿瘤抑制基因，但有限的基因型―表型相关性研究并未提供一致的结果。恶变的危险性在EXT1发生突变的患者中更高一些。
