某些药物的溶解度很小，如普鲁卡因青霉素油剂、黄体酮油剂等，注射处常因吸收缓慢而形成硬结。又如氯喹、土霉素、地高辛等，在注射部位极易析出药物结晶，难以吸收，形成肿块。过去常把青霉素钾盐溶解在苯甲醇内，以减轻注射时的疼痛，但这样容易导致硬结，引起肌肉萎缩。
还有些刺激性较强的药物，如青霉素钾盐、氯霉素、链霉素、林可霉素和氨茶碱、硫酸阿托品、治疗贫血的铁剂等，注射后都容易出现硬结、疼痛。
因肌注深度不够（操作不当或患者身体肥胖），药物注入脂肪层，而未达到肌肉层时，药液在脂肪层内停留时间较长，刺激组织，引起纤维组织增生形成硬结。
在同一部位反复多次肌注，药物在局部停留时间则延长，蓄积而形成硬结。如长期肌肉注射胰岛素，就会出现局部皮肤硬结、红斑甚至感染。
患者接受注射时精神过度紧张，肌肉不能放松；或者每次给药量过多，超过5毫升，这些都会增加形成硬结的机会。
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