急性甲醇中毒发生率相对较低，但多群体发病、病情凶险、社会影响大，治疗不当会引起严重并发症和死亡，从1998年至今，东欧、非洲及亚洲至少有300人死于甲醇中毒。本研究对近年来急性甲醇中毒的研究进展综述如下。 1甲醇的毒理学特征 甲醇（又称甲基乙醇，H1COH）常温下是无色液体，相对分子质量32*103，易溶于水及有机溶剂，口服吸收快，平均30－60min血中浓度达高峰，分布容积为0.6－0.7I／kg。甲醇在肝脏乙醇脱氢酶作用下代谢为甲醛，后者半衰期为1－2min，很快在甲醛脱氢酶作用下代谢为甲酸。甲酸在生理pH值时分解为甲酸盐和氢离子，甲酸盐和四氢叶酸酯在10－甲酰四氢叶酸酯合成酶作用下代谢为10－甲酰四氢叶酸、二氧化碳和水。甲醇半衰期14－18h，当以乙醇为解毒剂（血清乙醇的质量浓度为1000mg／L）时为40－50h，以甲吡唑为解毒剂时延长到原来的4－6倍。甲酸相对分子质量为46*103，不与蛋白质结合，分布容积为0.5L／kg，半衰期为20h。 2 急性甲醇中毒的发病机制与临床表现 急性甲醇中毒主要引起严重代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制、眼部损害，少见的表现有胰腺炎、肌红蛋白尿引起的肾损害。甲醇中毒引起的病理生理改变主要是甲酸所致（甲醇毒性低，仅轻度抑制中枢神经系统；甲醛代谢迅速无蓄积），其病情严重程度和死亡率与血清甲酸浓度直接相关。甲酸毒性机制是抑制线粒体内细胞色素氧化酶活性（参与线粒体内呼吸链的最后一步），导致组织缺氧。 甲醇中毒引起阴离子间隙增高的代谢性酸中毒，其机制为：（1）病程早期的酸中毒由甲酸直接引起，酸中毒的程度与血清甲酸浓度呈显著正相关；（2）甲酸抑制线粒体细胞色素氧化酶，引起组织缺氧、乳酸积聚是病程后期酸中毒的主要原因。线粒体内膜仅允许甲酸通过，酸中毒时甲酸／甲酸盐比值增高，使细胞损伤加重。此外，甲醇可使渗透压增加，其血的质量浓度每升高320mg／L，血浆渗透压就增加10mOsm／kgH2O2。 甲酸的眼毒性：甲酸特异性损害视乳头和视神经，导致视乳头水肿、视神经髓鞘破坏和视神经损害。临床表现为畏光、重影、视野缺损，眼底检查为充血、视乳头水肿等。 甲酸的神经毒性：甲酸抑制细胞色素氧化酶，组织缺氧、Na－K／ATP泵衰竭致细胞和髓鞘损害。MRI、CT、尸检发现大脑基底节尤其是壳核水肿、坏死，皮质下白质出血。临床表现为头痛、惊厥、谵妄、嗜睡、昏迷，有癫痫发作和昏迷症状的患者死亡率增加10倍。 3 急性甲醇中毒的治疗 急性甲醇中毒的治疗包括清除毒物、呼吸循环支持治疗、对症治疗、纠正代谢性酸中毒、特效解毒剂和血液透析治疗，下面主要对后三者进行探讨。 3．1纠正代谢性酸中毒 代谢性酸中毒的程度决定甲醇中毒的严重性和预后，纠正代谢性酸中毒可减少甲酸／甲酸盐的比例；促进甲酸的排泄（酸中毒时甲酸经肾排泄减少）；减轻甲酸毒性、改善预后。纠正代谢性酸中毒措施包括应用碳酸氢钠和血液透析。 3．2特效解毒剂 3．2．1乙醇从1940年乙醇就用于治疗甲醇中毒，是传统解毒剂。乙醇分布容积为0.6－0.7L／kg，90％－98％在肝脏代谢，与乙醇脱氢酶的亲和力约是甲醇的10倍，通过与甲醇竞争乙醇脱氢酶的位点而抑制甲醇代谢为甲酸。推荐的乙醇用法，血清乙醇有效治疗浓度为1000－1500mg／L，应1－2h监测一次。乙醇的副作用有低血糖、静脉炎、中枢神经系统抑制、充血、消化道损害等。 3．2．2甲吡唑甲吡唑从1981年就开始应用于甲醇和乙二醇中毒的治疗，目前国内还没有上市。甲吡唑口服吸收迅速，分布容积为0.6－1.0L／kg；蛋白结合率低，97％在肝脏代谢，可被透析清除。甲吡唑是乙醇脱氢酶抑制剂，抑制甲醇代谢为甲酸，它与乙醇脱氢酶的亲和力是乙醇的500－1000倍。动物试验和人类研究均表明血清甲吡唑浓度大于0.8mg／L可持续抑制乙醇脱氢酶活性。Brent等研究表明甲吡唑静脉负荷量为15mg／kg，随后每12h给予10mg／kg共4次，之后每12h静脉注射15mg／kg产生的血药浓度大于0.8mg／L。美国最近两个多中心前瞻性研究证实了甲吡唑治疗甲醇中毒是有效的。甲吡唑价格昂贵，但给药方便，与乙醇脱氢酶的亲和力远大于乙醇，药效较持久，不需要监测血药浓度，无中枢神经系统抑制作用，嗜酒者亦不需要调整剂量；副作用少（轻度的恶心、头痛、头晕等）。 3．2．3乙醇与甲吡唑的治疗指征乙醇或甲吡唑治疗甲醇中毒的指证为：（1）血清甲醇浓度>200mg／L；或（2）明确的近期摄人中毒量甲醇病史且Om-Oc>10mOsm／kgH2O；或（3）病史或临床高度怀疑甲醇中毒且下面三项中至少符合两项：动脉血pHm-Oc>10mOsm／kgH2O停用乙醇或甲吡唑指征为甲醇浓度小于200mg／L且代谢性性酸中毒和渗透压异常已纠正。 3．3甲酰四氢叶酸 动物实验和人肝细胞体外研究发现甲酰四氢叶酸能促进甲酸代谢为二氧化碳和水，推荐用法为每4h静脉注射50mg，共5次，之后每天注射50mg，直到甲醇和甲酸已被清除。 3．4血液透析 血液透析是治疗甲醇中毒的重要方法，能有效清除甲醇和甲酸（两者相对分子质量小、易溶于水、不与蛋白质结合、透析易清除）、纠正代谢性酸中毒和电解质紊乱。Ramon和Rafael对7例甲醇中毒患者应用甲吡唑和血液透析（透析器为聚砜膜，面积为1.8m2，血流量为250ml／min）治疗，甲醇的平均透析清除率为222ml／min，甲酸为225ml／min。 具备下列情况之一就需要进行血液透析治疗：（1）严重代谢性酸中毒（pH为7.25－7.30）；（2）出现视力、眼底、精神异常；（3）积极支持治疗病情仍然继续恶化者；（4）。肾功能衰竭；（5）常规治疗不能纠正的电解质紊乱；（6）血清甲醇浓度大于500mg／L。甲醇中毒的预后尤其是永久性视力损害或死亡与酸中毒的严重程度及甲酸浓度有关，而不是血清甲醇浓度。由于乙醇副作用多、监测复杂，故在乙醇为解毒剂时仅血清甲醇浓度大于500mg／L可作为透析指征；但在甲吡唑为解毒剂时仅血清甲醇浓度||| 急性甲醇中毒发生率相对较低，但多群体发病、病情凶险、社会影响大，治疗不当会引起严重并发症和死亡，从1998年至今，东欧、非洲及亚洲至少有300人死于甲醇中毒。本研究对近年来急性甲醇中毒的研究进展综述如下。 1甲醇的毒理学特征 甲醇（又称甲基乙醇，H1COH）常温下是无色液体，相对分子质量32*103，易溶于水及有机溶剂，口服吸收快，平均30－60min血中浓度达高峰，分布容积为0.6－0.7I／kg。甲醇在肝脏乙醇脱氢酶作用下代谢为甲醛，后者半衰期为1－2min，很快在甲醛脱氢酶作用下代谢为甲酸。甲酸在生理pH值时分解为甲酸盐和氢离子，甲酸盐和四氢叶酸酯在10－甲酰四氢叶酸酯合成酶作用下代谢为10－甲酰四氢叶酸、二氧化碳和水。甲醇半衰期14－18h，当以乙醇为解毒剂（血清乙醇的质量浓度为1000mg／L）时为40－50h，以甲吡唑为解毒剂时延长到原来的4－6倍。甲酸相对分子质量为46*103，不与蛋白质结合，分布容积为0.5L／kg，半衰期为20h。 2 急性甲醇中毒的发病机制与临床表现 急性甲醇中毒主要引起严重代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制、眼部损害，少见的表现有胰腺炎、肌红蛋白尿引起的肾损害。甲醇中毒引起的病理生理改变主要是甲酸所致（甲醇毒性低，仅轻度抑制中枢神经系统；甲醛代谢迅速无蓄积），其病情严重程度和死亡率与血清甲酸浓度直接相关。甲酸毒性机制是抑制线粒体内细胞色素氧化酶活性（参与线粒体内呼吸链的最后一步），导致组织缺氧。 甲醇中毒引起阴离子间隙增高的代谢性酸中毒，其机制为：（1）病程早期的酸中毒由甲酸直接引起，酸中毒的程度与血清甲酸浓度呈显著正相关；（2）甲酸抑制线粒体细胞色素氧化酶，引起组织缺氧、乳酸积聚是病程后期酸中毒的主要原因。线粒体内膜仅允许甲酸通过，酸中毒时甲酸／甲酸盐比值增高，使细胞损伤加重。此外，甲醇可使渗透压增加，其血的质量浓度每升高320mg／L，血浆渗透压就增加10mOsm／kgH2O2。 甲酸的眼毒性：甲酸特异性损害视乳头和视神经，导致视乳头水肿、视神经髓鞘破坏和视神经损害。临床表现为畏光、重影、视野缺损，眼底检查为充血、视乳头水肿等。 甲酸的神经毒性：甲酸抑制细胞色素氧化酶，组织缺氧、Na－K／ATP泵衰竭致细胞和髓鞘损害。MRI、CT、尸检发现大脑基底节尤其是壳核水肿、坏死，皮质下白质出血。临床表现为头痛、惊厥、谵妄、嗜睡、昏迷，有癫痫发作和昏迷症状的患者死亡率增加10倍。 3 急性甲醇中毒的治疗 急性甲醇中毒的治疗包括清除毒物、呼吸循环支持治疗、对症治疗、纠正代谢性酸中毒、特效解毒剂和血液透析治疗，下面主要对后三者进行探讨。 3．1纠正代谢性酸中毒 代谢性酸中毒的程度决定甲醇中毒的严重性和预后，纠正代谢性酸中毒可减少甲酸／甲酸盐的比例；促进甲酸的排泄（酸中毒时甲酸经肾排泄减少）；减轻甲酸毒性、改善预后。纠正代谢性酸中毒措施包括应用碳酸氢钠和血液透析。 3．2特效解毒剂 3．2．1乙醇从1940年乙醇就用于治疗甲醇中毒，是传统解毒剂。乙醇分布容积为0.6－0.7L／kg，90％－98％在肝脏代谢，与乙醇脱氢酶的亲和力约是甲醇的10倍，通过与甲醇竞争乙醇脱氢酶的位点而抑制甲醇代谢为甲酸。推荐的乙醇用法，血清乙醇有效治疗浓度为1000－1500mg／L，应1－2h监测一次。乙醇的副作用有低血糖、静脉炎、中枢神经系统抑制、充血、消化道损害等。 3．2．2甲吡唑甲吡唑从1981年就开始应用于甲醇和乙二醇中毒的治疗，目前国内还没有上市。甲吡唑口服吸收迅速，分布容积为0.6－1.0L／kg；蛋白结合率低，97％在肝脏代谢，可被透析清除。甲吡唑是乙醇脱氢酶抑制剂，抑制甲醇代谢为甲酸，它与乙醇脱氢酶的亲和力是乙醇的500－1000倍。动物试验和人类研究均表明血清甲吡唑浓度大于0.8mg／L可持续抑制乙醇脱氢酶活性。Brent等研究表明甲吡唑静脉负荷量为15mg／kg，随后每12h给予10mg／kg共4次，之后每12h静脉注射15mg／kg产生的血药浓度大于0.8mg／L。美国最近两个多中心前瞻性研究证实了甲吡唑治疗甲醇中毒是有效的。甲吡唑价格昂贵，但给药方便，与乙醇脱氢酶的亲和力远大于乙醇，药效较持久，不需要监测血药浓度，无中枢神经系统抑制作用，嗜酒者亦不需要调整剂量；副作用少（轻度的恶心、头痛、头晕等）。 3．2．3乙醇与甲吡唑的治疗指征乙醇或甲吡唑治疗甲醇中毒的指证为：（1）血清甲醇浓度>200mg／L；或（2）明确的近期摄人中毒量甲醇病史且Om-Oc>10mOsm／kgH2O；或（3）病史或临床高度怀疑甲醇中毒且下面三项中至少符合两项：动脉血pHm-Oc>10mOsm／kgH2O停用乙醇或甲吡唑指征为甲醇浓度小于200mg／L且代谢性性酸中毒和渗透压异常已纠正。 3．3甲酰四氢叶酸 动物实验和人肝细胞体外研究发现甲酰四氢叶酸能促进甲酸代谢为二氧化碳和水，推荐用法为每4h静脉注射50mg，共5次，之后每天注射50mg，直到甲醇和甲酸已被清除。 3．4血液透析 血液透析是治疗甲醇中毒的重要方法，能有效清除甲醇和甲酸（两者相对分子质量小、易溶于水、不与蛋白质结合、透析易清除）、纠正代谢性酸中毒和电解质紊乱。Ramon和Rafael对7例甲醇中毒患者应用甲吡唑和血液透析（透析器为聚砜膜，面积为1.8m2，血流量为250ml／min）治疗，甲醇的平均透析清除率为222ml／min，甲酸为225ml／min。 具备下列情况之一就需要进行血液透析治疗：（1）严重代谢性酸中毒（pH为7.25－7.30）；（2）出现视力、眼底、精神异常；（3）积极支持治疗病情仍然继续恶化者；（4）。肾功能衰竭；（5）常规治疗不能纠正的电解质紊乱；（6）血清甲醇浓度大于500mg／L。甲醇中毒的预后尤其是永久性视力损害或死亡与酸中毒的严重程度及甲酸浓度有关，而不是血清甲醇浓度。由于乙醇副作用多、监测复杂，故在乙醇为解毒剂时仅血清甲醇浓度大于500mg／L可作为透析指征；但在甲吡唑为解毒剂时仅血清甲醇浓度|||大于500mg／L是否作为透析指征还有争议，多数学者认为甲吡唑安全、有效、不需要监测血药浓度，仅血清甲醇浓度大于500mg／L不需要透析。Hovda等。认为对甲醇中毒的危重患者（严重的代谢性酸中毒和／或视力异常）应尽快给予碳酸氢钠、甲吡唑和血液透析治疗；对病情稳定的患者（轻到中度的代谢性酸中毒、无视力损害）应给碳酸氢钠和甲吡唑治疗，可延迟或不需要血液透析。但笔者认为甲醇中毒往往是突发事件，甲吡唑价格昂贵，有效期仅为3年，且国内没有上市，而血液透析技术成熟、疗效可靠，可早期应用以防止严重并发症的发生。 停止血液透析的指征是血清甲醇浓度小于200mg／L且代谢性酸中毒和渗透压异常已纠正，其中代谢性酸中毒和渗透压异常的纠正是停止血液透析的明确指征。甲吡唑或乙醇治疗的患者血清甲醇浓度降到500mg／L以下，代谢性酸中毒和渗透压正常后也可停止透析。由于甲醇在体内的再分布通常发生在透析结束后36h内，使血清浓度反跳到200mg／L以上，此时需要再次透析，故在透析停止后12-36h内，应每2-4h监测一次血浆渗透压和血清甲醇浓度。 由于甲吡唑或乙醇可被透析清除，故应在透析过程中增加剂量，且透析结束后的几小时内应当继续补充乙醇或甲吡唑以防止血清甲酸浓度反跳。研究表明给予负荷剂量后在透析过程中持续输注甲吡唑1-1.5mg・kg-1・h-1可以维持其血浓度>0.8mg／L。最近国外推荐血液透析时甲吡唑剂量的调整方案为：（1）开始透析时，若距上次给药时间3h则追加一次维持剂量；（4）透析结束后则每12h追加一次维持剂量。在血液透析过程中除按上表调整乙醇剂量外，也可在透析液中加入乙醇，具体方法为：用输液泵以40ml／h从透析液进入透析机的入口输入95％乙醇形成乙醇浓度为1000mg／L的透析液。 由于大多数急性甲醇中毒的患者在开始治疗时肾功能和血磷正常，而常规透析液不含磷，强化透析，尤其是用高通量透析时，可能会发生低磷血症，严重者导致呼吸肌无力、血红蛋白与氧的亲和力下降，甚至呼吸暂停。口服和静脉补充磷需要频繁监测血磷，在碳酸氢盐透析液中加入可溶性磷酸盐（磷苏打一缓冲盐缓泻剂，NaH2PO4・H2O、Na2HPO4・7H2O的混合物）可有效防治低磷血症。 急性甲醇中毒的严重性与预后取决于代谢性酸中毒的严重程度与血清甲酸浓度，治疗的关键是抑制甲醇代谢为甲酸、及时纠正酸中毒。由于乙醇治疗的副作用较多且需要密切监测，而甲吡唑在国内还没有上市，因此及时进行血液透析治疗具有重要意义。急性甲醇中毒的研究进展张春华
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