结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。临床上可累及多个系统和器官,表现出复杂多样的症状。
一、皮肤表现
Webb等调查了131例TSC患者,发现126例（占96%）有皮肤病变。TSC的皮肤表现包括:色素减退斑、面部血管纤维瘤、鲨革样斑、咖啡牛奶斑、下垂的软纤维瘤、额部纤维性斑块、confetti样斑（碎纸屑样白斑）、白发症等。TSC患者可同时具有两种及以上的皮肤损害。其中色素减退斑、面部血管纤维瘤、鲨革样斑及甲周纤维瘤对TSC有诊断价值。
（一）色素减退斑:色素减退斑是TSC皮肤损害中最常见的,又称白色叶状斑,因皮疹形状与欧洲岑树的树叶相似而命名。常分布于躯干和臀部,在紫外线或伍德氏灯下容易识别。多见于2岁以内的婴幼儿,可随年龄的增长而变得不明显,以致于成年后大部分消失。Jozwiak等发现106例患儿中103例（占97%）有该皮肤症状。Sogut等调查了35例6个月至17岁的TSC患者,发现有该皮肤表现的占943%。虽然TSC中色素减退斑是最常见的皮损,但无特异性。Vanderhooft等调查了423名小于45岁的正常白种人,发现47%的人至少拥有一处色素减退斑,但没有1例色素减退斑超过3处,所以多发性色素减退斑是TSC的特征性皮损。如果婴幼儿表现为色素减退斑合并抽搐或癫痫,临床上则需高度怀疑患TSC的可能。
（二）面部血管纤维瘤:见于70%~75%的TSC患者。可分为两种形态:一种为典型的面部丘疹结节性血管纤维瘤,表现为多发的粉红至红色结节,表面光滑、发亮。它们对称分布于面部中央（鼻唇沟、颊和颏部）,是TSC特异的皮疹,但亦有少数的TSC患者面部血管纤维瘤呈单侧分布。大部分TSC在1~4岁之间开始在面部出现血管纤维瘤,并随年龄的增长而增大[2]。这一类型的皮疹在青春期易被误诊为寻常型痤疮,且易与基底细胞痣综合征、扁平疣、汗管瘤、结节病的面部结节性损害相混淆。面部血管纤维瘤的另一种表现是前额部纤维样斑块,黄棕色或肉色,坚硬度不一致,生长缓慢。
（三）鲨革样斑:在TSC中的发病率为21%~80%[1]。一般在青春期前出现。常位于背部,特别是腰骶部,很少发生于胸部和腹部。通常多发,大小从数毫米至十几厘米不等。皮损稍高出皮肤表面,呈棕黄色或粉红色,外观象橘子样。随着年龄的增长,鲨革样斑的发生率也增加[2]。鲨革样斑易与播散性豆状皮肤纤维变性相混淆。1992年国际结节性硬化症联盟（NTSA）将其作为诊断TSC的次要症状之一,而在1998年修改的诊断标准中将其作为诊断TSC的主要症状之一。
（四）甲周纤维瘤:在TSC中的发病率是19%~55%。常在青春期出现,一般在儿童很少发生。对于年龄较小的儿童,该症状无诊断价值[2],在成人则是诊断TSC的主要症状之一。瘤体起始于甲床或甲沟,位于甲周或甲下,更常见于趾甲。
二、神经系统病变
神经系统的受累是引起TSC的主要临床表现和导致死亡的主要原因之一。TSC神经系统的临床症状主要是由于大脑皮层结节、室管膜下结节和室管膜下星形细胞瘤所致。皮层结节主要位于顶叶和额叶。这些结节和肿瘤影响了大脑的结构和发育,导致临床上出现神经系统的症状。TSC神经系统的主要临床表现是癫痫、智力迟钝、认知和行为能力受损。Jozwiak等调查发现96%的TSC患者有癫痫症状,其中75%的癫痫症状发生于1岁以内。O′Callaghan等研究得出半数的TSC患者拥有正常的智力。但Harrison等发现:如果仔细给TSC患者作评价,大多数都有一定程度的认知缺陷,包括运动障碍、计算障碍和视运动失调。Jones等发现40%的TSC伴有孤独症或多动症等行为问题。
三、肾脏病变
TSC肾脏的病变仅次于神经系统,也是TSC主要的临床表现和死亡原因之一。Ewalt等随访了TSC的儿童,发现53%有肾脏的受累,肾脏受累的平均年龄为69岁。TSC的肾脏病变包括肾血管肌脂肪瘤、肾囊肿、肾细胞癌、嗜酸粒细胞瘤等,以前两者常见。肾血管肌脂肪瘤是TSC肾脏损害中最常见的,女性多于男性,绝大部分是双侧性的。TSC肾血管肌脂肪瘤的肾细胞来源于嗜铬神经嵴细胞的迁移和分化。几乎一半的TSC肾血管肌脂肪瘤平滑肌细胞的黄体酮受体染色呈阳性,所有的黄体酮受体阳性的TSC血管肌脂肪瘤都发生于50岁以下的妇女,提示性激素可能参与了TSC肾脏病变的过程。TSC肾脏血管肌脂肪瘤临床症状的严重程度与瘤体的大小和柔韧性有关,大部分患者没有症状,肉眼血尿是血管肌脂肪瘤最常见的症状,其次还有肋腹部疼痛、可触知的腹部包块、高血压等。直径>35cm的肿瘤发生大出血的可能性为35%,故对于直径>35cm的肾血管肌脂肪瘤应行择期手术,以防止大出血。
TSC的肾血管肌脂肪瘤与智力障碍有一定的关联性。Dabora等研究发现并发肾血管肌脂肪瘤的TSC患者中76%伴有智力障碍,且程度较严重;不并发肾血管肌脂肪瘤的TSC患者仅44%伴智力障碍。O′Callaghan等亦发现合并学习能力缺陷的TSC儿童100%患有肾血管肌脂肪瘤,而拥有正常智力的TSC患者中仅38%患有肾血管肌脂肪瘤。
肾囊肿性疾病是TSC患者第二常见的肾脏病变。近一半的TSC有肾囊肿,并可与肾血管肌脂肪瘤同时发生。大部分的囊肿是多发和双侧性的。一般囊肿的大小和数量随时间的推移而增大和增多,但Ewalt等却发现10例儿童中有5例患者囊肿自然消失。肾囊肿要比肾血管肌脂肪瘤更容易引起高血压和肾功能不全。
四、肺部病变TSC肺部的主要病变是淋巴管平滑肌瘤病。该病变在TSC中的发病明显高于普通人群。其特征为肺部组织囊泡被高弹性的平滑肌细胞扭曲。胸部的CT扫描显示薄壁肺泡。组织学上表现为在支气管树和肺泡间隔散布结节性的纤维瘤组织。TSC最常出现的肺部症状是干咳、咯血、呼吸困难或自发性气胸,严重者可以出现呼吸衰竭,在育龄期最常出现的症状是呼吸困难和气胸。肺淋巴管平滑肌瘤病预后差,无特效治疗方法。报告的病例几乎均发生于女性。
五、心血管病变TSC的心脏病变主要表现为心脏的横纹肌瘤,一般发生于多个腔室。在6岁以前一半以上的患者可以无任何症状或瘤体发生退行性改变。临床最常出现的症状是心律失常,甚至是致命性的。如果瘤体巨大而横贯心脏的传导通路,则很容易引起房室折返性心动过速。TSC心律失常可导致婴儿突发性死亡,但由于最早可以在产前应用声波测定仪诊断出来,故可以通过外科手术达到治愈。
TSC的血管病变主要表现为动脉瘤,但不常见。可发生于主动脉、颈动脉、腋动脉、肾动脉、颅内动脉等。个别表现为巨大型或多发性,部分颅内动脉瘤与多囊肾相关联,可能是相邻基因综合征的表现。组织学上,动脉瘤的动脉壁失去弹性,与马凡病相似。由于动脉瘤发生破裂的概率较高,目前倾向于择期修复手术。
六、眼的病变TSC视网膜病变第一次由VanderHoeve于1921年描述,他阐述了视网膜的斑痣状错构瘤的构成,现在已经清楚视网膜的斑痣状错构瘤是星形细胞瘤。Rowley等对100例TSC患者进行了眼底和视力的检查,发现视网膜错构瘤的发生率为40%,其中34%为双侧性的。最常见的瘤体形态是扁平的半透明损害（占70%）,其次为草莓样结节性损害（占55%）,介于上述两型之间的过渡型占9%。30%患者同时有两种或两种以上形态的视网膜错构瘤。除了视网膜错构瘤外,还发现有其他的眼部病变,如:眼睑的血管纤维瘤、非麻痹性斜视和眼部结构的缺损。七、其他症状TSC错构瘤可以累及很多系统和器官。有报告TSC患者出现齿龈的血管纤维瘤和全血细胞减少症。TSC中可并发肝脏的血管肌脂肪瘤,且均与肾脏的血管肌脂肪瘤相关。另外,还有骨皮质囊肿、肾上腺错构瘤、直肠息肉、睾丸血管纤维瘤等。
八、TSC的诊断虽然目前对于TSC的分子生物学研究有了较大的进展,但TSC的诊断仍需通过临床来判定。1992年NTSA制定了TSC的诊断标准[5]。1998年又对这一诊断标准做了重新修订。
主要症状:①面部血管纤维或前额的斑块;②非外伤性甲或甲周纤维瘤;③色素减退斑（3处或3处以上）;④鲨革样斑（结缔组织痣）;⑤大脑皮层结节;⑥室管膜结节;⑦室管膜下星形细胞瘤;⑧多发性视网膜结节性错构瘤;⑨心脏横纹肌瘤,单发或多发;○10淋巴管平滑肌瘤病（a）;○11肾血管肌脂肪瘤（a）。次要症状:①多发性肾囊肿（c）;②非肾性错构瘤（c）;③错构瘤性直肠息肉（c）;④视网膜色素缺失斑;⑤脑白质放射状迁移束（b,d）;⑥骨囊肿（d）;⑦齿龈纤维瘤;⑧皮肤“咖啡”斑;⑨随机分布的牙釉质多发性凹陷。其中a为如果同时有肾血管肌脂肪瘤和淋巴管平滑肌瘤病,应该在其他症状出现后才能诊断。b为大脑皮层发育不良和脑白质放射状迁移束同时发生,则作为一个症状。c为需要组织病理的证实。d为需要放射线检查的证实。确诊TSC:①两个主要症状或;②一个主要症状+两个次要症状。可能TSC:一个主要症状+一个次要症状。可疑TSC:①一个主要症状或;②两个或两个以上次要症状。
总之,掌握TSC复杂多样的临床表现,有助于早期诊断和早期治疗。
