莱姆病
莱姆病LymeDisease彭文伟：《传染病学・第五版》莱姆病（Lymedisease）是由蜱传博氏包柔螺旋体引起的自然疫源地性疾病，临床上主要表现为皮肤、心脏、神经和关节等多系统、多脏器损害。具有分布广、传播快、致残率高等特点。1975年美国东北部康涅狄格（Connecticut）州莱姆（Lyme）镇发生此病流行。1980年命名为莱姆病，并确定其发生与硬蜱叮咬有关。1982年从蜱体内分离出螺旋体。1984年将此病原体命名为博氏包柔螺旋体。北京协和医院：《感染性疾病诊疗常规》莱姆病（Lymedisease）是一种蜱传伯氏疏螺旋体（BorreliaBurgdorfer，BB）病。临床表现以慢性游走性红斑、脑膜炎、心肌炎和关节炎等多脏器损害为特点。发病常与旅行、野营、猎狩有关。陈为民：《人兽共患病》莱姆病是由伯氏疏螺旋体（Borreliaburgdorferi）引起的一种蜱媒螺旋体病。该病以蜱为媒介传播，人和多种动物都可感染，是一种人兽共患的自然疫源性传染病。此病是一种多系统受损害的综合征，除了出现皮肤慢性游走红斑（ECM）、心脏损害、关节炎症外，还可以出现复杂的神经系统症状。此病早期见诸欧洲，后因Steere博士最早于1975年在美国康乃狄克州的莱姆镇发现该病而得名。1982年，Burgdorfer博士在美国东部莱姆病发生地点捕获到一种昆虫－丹敏硬蜱，并从丹敏硬蜱体内成功地分离到一种疏螺旋体。经过反复研究证实，这种疏螺旋体是莱姆病的病原体。为了纪念首次分离病原体的科学家，医学界将这种疏螺旋体称之为伯氏疏螺旋体。目前全世界五大洲已有20多个国家发现了莱姆病，每年感染及发病人数大约在30万人左右，主要分布在北纬30～600之间的温带、亚寒带地区。国内于1986年由艾承绪首次报道黑龙江海林县发现莱姆病例，1987年张哲夫等在牡丹江林区分离到病原体。文献报道，莱姆病在我国29个省、市、自治区有分布，在19个省、市、自治区存在自然疫源地。由于该病其分布广、传播快、致残率高，自1982年Burgdoifer及其同事分离出莱姆病的致病因子以来，菜姆病在流行病学、病原学、发病机理、临床学、实验诊断和菌苗研究上有飞速进展。彭文伟：《传染病学・第五版》博氏包柔螺旋体（Borreliaburgdorferi）革兰染色阴性，吉姆萨染色呈淡红的蓝色。形态似弯曲的螺旋，直径0.2～0.4μm，末端渐成细丝，电镜下可见每端有2～11条鞭毛。博氏包柔螺旋体脂多糖（LPS）具有多种生物学活性：可有效地刺激人外周血单核细胞的有丝分裂；热原作用可引起典型的双相发热曲线。博氏包柔螺旋体的蛋白质主要分布于60、41、30及20kD条带区域。60kD的蛋白质是螺旋体共有的一种抗原，而41kD则是鞭毛抗原，各分离株间无差别。菌体外膜至少含有2种蛋白，分子量在30～36kD之间，其分子量较小者称外膜蛋白A（OspA），较大者称外膜蛋白B（OspB）。还有20kD的外膜蛋白C（OspC）是一种能引起早期免疫反应的主要组分蛋白。外膜蛋白在疾病过程中可发生抗原性变异。该病原体微需氧，在含兔血清的培养基中生长良好。培养温度为30～35℃，约12h繁殖一代。博氏包柔螺旋体对潮湿、低温抵抗力较强，但对热、干燥和一般消毒剂均较敏感。陈为民：《人兽共患病》该病的病原体属于包柔氏疏螺旋体属的伯氏疏螺旋菌（Borreliaburgdorferi）。根据DNA-DNA杂交和5S-23SrRNA基因间隔区MseI限制性酶borreliaburgdorferi至少可将该菌分为10个基因种或基因群，即B.buredorferi、B.gari、B.afzelii、B.japanica、B.valaisiana、B.lusitaniae、B.andersonii、B.tanulkii、B.turdi和B.DN127group，其中前三个基因种是有致病性。该菌长11～39μm，宽约0.18～0.25μm，有7～11根鞭毛。革兰氏染色阴性，姬姆萨染色呈紫红色。在BSK培养基中于30～37℃条件下生长良好，微量需氧，是过氧化酶阴性菌。易感动物有小白鼠、金黄地鼠及兔等。伯氏疏螺旋体含有100多种不同的蛋白质，不同地理和生物来源的菌株其蛋白带基本一致，但有差异，中国菌株主要蛋白具有高度的多态性和构成模式，蛋白谱和抗原性的差异是由于不同地区、不同生活来源伯氏疏螺旋体基因组成及特征差异所致。该病原体怕光、不耐热，在室温条件下可存活1个月左右，4℃条件下能存活较长时间，-80℃可长期保存。病原体对四环素、青霉素、红霉素、头孢菌素等较敏感，而对利福平、磺胺等有耐药性。彭文伟：《传染病学・第五版》（一）传染源：啮齿目的小鼠由于其数目多、分布广、感染率高，是本病的主要传染源。美国以白足鼠为主。我国报告的鼠类有黑线姬鼠、大林姬鼠、褐家鼠、白足鼠等。病人仅在感染早期出现短暂的螺旋体血症，故作为本病传染源意义不大。目前已查明30余种野生动物（鼠、鹿、兔、狐、狼等），49种鸟类及多种家畜（狗、牛、马等）可作为本病的宿主动物。野生动物及家畜感染后，血清内出现可检出的抗体。但不表现出临床症状。（二）传播途径：莱姆病主要通过节肢动物蜱叮咬为媒介，在宿主动物与宿主动物及人之间造成传播。传播媒介的种类因地区而异：美国主要为达敏硬蜱（lxodesdarmmin）和太平洋硬蜱（I.pacificus）；欧洲为蓖子硬蜱（I.ricinus）；我国主要是全沟硬蜱（I.persulcatus）和嗜群血蝉（Haemaphysalisconcinna）。除蜱外，蚊、马蝇和鹿蝇等也可感染博氏包柔螺旋体而充当本病的传播媒介。病人早期血中存在本病病原体，虽经常规处理并于血库4℃贮存48d仍有感染性，故须警惕输血传播之可能。莱姆病人的垂直传播已被证实。（三）人群易感性：人对本病普遍易感，无年龄及性别差异。人体感染后，可表现为临床上的莱姆病或无症状的隐性感染，两者的比例约为1:1。血清可检出高滴度的特异性IgM和IgG抗体。当病人痊愈后血清抗体可长期持续，但临床上仍可见重复感染，因此，特异性IgG抗体对人体是否具有保护作用，尚待进一步研究。（四）流行特征：为全球分布，世界五大洲24多个国家均有本病发生。全年均可发病，但有6月及l0月的季节高峰，以6月份最为明显。青壮年居多，发病与职业密切相关，室外工作人员患病的危险性较大。我国于1985年在黑龙江省海林县发现本病，并发现在黑龙江、新疆、安徽等地有流行，继后福建、河南、云南、北京等地相继有病例报告，已有19个省、市、自治区的林区人群存在莱姆病感染，感染率平均为5.33％,证实l2个省存在本病的自然疫源地。北京协和医院：《感染性疾病诊疗常规》（一）我国黑龙江林区、吉林省、内蒙古、新疆、青海及福建等地区均有本病发现。发病高峰在夏秋季节。（二）鼠类是本病的主要传染源，蜱为主要传播媒介。（三）发病前30天内曾到过树林、灌木丛或草地等潜在性蜱栖息地或有蜱叮咬史。陈为民：《人兽共患病》根据患者的血液、脑脊液和病变组织都可分离出螺旋体；患者的血清和脑脊液中可检出抗螺旋体抗体；病原体在疾病的全过程中侵犯和存在于受累组织以及疾病各个时期的抗生素治疗有效等特点，提示本病为一感染性疾病，具有传染病的流行特点。（一）传染源：贮存宿主为啮齿类动物和蜱类，患病和带菌动物是传染源，伯氏疏螺旋体为病原体。患者的滑膜和滑膜液、眼球组织、心肌组织中均可分离出伯氏疏螺旋体。携带伯氏疏螺旋体的动物较多，包括鼠、兔、蜥蜴、鹿、麝、狼、鸟类等野生脊椎动物及狗、马、牛等家畜。我国近几年又先后在甘肃、东北等地区从耗牛、马匹及山羊的血清中检出抗伯氏疏螺旋体抗体。国内研究表明牛、羊、狗、野兔和野鼠等动物中莱姆病的感染率较高，这些大中型动物对维持媒介蜱的种群数量起重要作用；黑线姬鼠、大林姬鼠、小林姬鼠、棕背鼠、花鼠、普通田鼠、白腹鼠、白腹巨鼠、社鼠、黄毛鼠、褐家鼠和华南兔等12种啮齿动物也分离到伯氏疏螺旋体。最近研究表明鸟类可携带硬蜱作长距离迁徙，这在传播莱姆病中表现出与其他宿主动物不同的作用。（二）传播途径：本病的传播媒介为多种硬蜱如丹明尼硬蜱（ixodesdammini）、太平洋硬蜱（ixodespacificus）、蓖子硬蜱（ixodesricinus）及全沟硬蜱（ixodespersalcatus）等。莱姆病主要是通过硬蜱而传播，某些其他蜱类及吸血节肢动物（软蜱、蚊、吸血蝇、蚤）也可携带伯氏疏螺旋体，但他们在本病流行病学中的意义尚待研究。我国已从全沟硬蜱、粒形硬蜱、锐附硬蜱、嗜群血蜱、日本血蜱、长角血蜱、二棘血蜱、台湾角血蜱、草原革蜱、森林革蜱等10种蜱中分离出伯氏疏螺旋体。1981年，Burgdorfer在纽约附近莱姆病流行区的Shehter岛上，解剖了丹明尼硬蜱126只，发现其中77只有螺旋体，并主要集中在中肠。将受感染的蜱移寄于8只新西兰白兔，10～12周后，全部兔的皮肤发生红斑，经测定病兔血清抗螺旋体抗体均为阳性，同时发现莱姆病患者血清抗该螺旋体抗体亦为阳性。根据以上结果Burgdofer提出，从丹明尼硬蜱分离的螺旋体可能为莱姆病的致病因子，并将该螺旋体命名为伯氏疏螺旋体。此后，从少数莱姆病患者的血液、脑脊液和皮疹标本中也检出螺旋体，其特征和伯氏疏螺旋体相似。蜱产卵于阴暗潮湿的土缝、草根等处，其幼早、若虫及成虫均靠吸血而生长发育。未成熟的蜱多寄生于啮齿类、食虫类及鸟类等小型动物；成虫多侵袭牛、羊、马、犬、鹿及野兔等，螺旋体在受感染蜱的中肠发育。蜱在春季开始活动，秋季开始在自然界或宿主身上越冬。在自然界越冬则与蜱的栖息地一致，如林区被覆盖的枯枝落叶层，小型野生动物的洞穴地面裂缝。当每年5月初冰层融化后，在林区作业或通行的宿主常可遭到栖息于树枝嫩叶或草丛上的蜱叮咬时，蜱可通过带螺旋体肠内容物反流的唾液或粪便而传播病原体。（三）易感人群：人群普遍易感，但多见于进入或居住于林区及农村的人群中，男性略多于女性。（四）流行特征：莱姆病的发生具有明显的地区性和季节性，一般在4月份开始出现，5月份明显增多，6月份达到高峰。随着世界各地科学家的调查与研究发现，莱姆病广泛存在于全世界五大洲。即分布于美国东北部、中西部和西部；加拿大的东南部；欧洲的中部及北部；亚洲东部和北非；虽然澳洲和南美洲也有病例报告，但尚未从病人体内分离出病原体。此病在美国是传播最快和最常见的一种疾病，被称为第二艾滋病，已有48个州有莱姆病报告，康涅狄格州的一些地区，在发病高峰季节平均每个家庭至少有一个以上成员发病。日本对418头牛做血清学检查，从66头健康牛血清中检出伯氏疏螺旋体抗体，并发现血清学阳性牛的检出率，夏季高冬季低，这显然与媒介蜱的季节活动有关。其他如德国、瑞典等国家也分别从牛、马、犬的血清中检出抗伯氏疏螺旋体抗体。我国已从19个省、市、自治区的病人、蜱或动物体内分离到伯氏疏螺旋体；11个省市区有典型病例报告；29个省市区人群中存在有莱姆病感染。全沟硬蜱在北方为优势种而且带菌率高，是北方林区莱姆病的主要传播媒介，粒形硬蜱和二棘血蜱是我国南方莱姆病的重要传播媒介。国内外流行病学调查发现，被蜱叮咬后约有1％左右的人发病。我国黑龙江、吉林、辽宁和内蒙古等地每年被蜱叮咬的人数达300万人以上。推算新患者每年有2～3万人，大约10％的新患者转为慢性。其病程大约为2～17年。由于动物直接在外界生活，无保护层，与传播媒介蜱密切接触，被感染的机会更多，并且很多动物本身就是莱姆病的宿主动物，所以动物的感染率和发病率估计会更高。因此，莱姆病已成为我国一种新的重要虫媒传染病。彭文伟：《传染病学・第五版》螺旋体主要存在于蜱的中肠。在蜱叮咬皮肤时，随唾液进入皮肤，经3～32天病原体在皮肤中扩散，即由原发性浸润灶扩展至其周围，常具有环形特点，当病原体入血后可出现全身中毒症状。由螺旋体提取的脂多糖，证实其成分具有内毒素的许多生物学活性，能刺激巨噬细胞产生白细胞介素l（IL-1），在致病上起主要作用，脑膜炎和脑炎可能是病原体直接侵犯所致。而神经损伤则可能是病原体从感染部位沿末梢神经逆行侵犯神经根所致，亦不能排除螺旋体引起的过敏性血管炎或免疫复合物引起的损伤。莱姆病患者的关节液内可检测到IL-1，它可刺激滑膜细胞产生胶原酶和前列腺素，前者可溶解关节结缔组织内的胶原纤维引起关节侵蚀；后者可使疼痛加剧。感染后体内产生特异性抗体，特异性抗体与抗原形成免疫复合物，在补体参与下，致白细胞释放各种针对抗原抗体复合物的酶如胶原酶、蛋白酶等，这些酶侵蚀骨骼组织引起类似关节炎的症状。此外，莱姆病人的T细胞功能低下及白细胞介素2（IL-2）水平下降，可能参与发病过程。还证实HLA-DR2、HLA-DR3、HLA-DR4与发病有关。（一）皮肤病变：早期为非特异性的组织病理改变，可见组织充血，密集的表皮淋巴细胞浸润，还可见浆细胞、巨噬细胞，偶见嗜酸细胞。生发中心的出现有助于诊断。晚期细胞浸润以浆细胞占优势，见于表皮和皮下脂肪。皮肤静脉扩张和内皮增生均较明显。（二）神经系统病变：主要为进行性脑脊髓炎和轴索性脱髓鞘病变。（三）关节病变：可见滑膜绒毛肥大，纤维蛋白沉着、单核细胞浸润等。（四）其他：如心、淋巴结、肝、脾、眼等均可受到累及。陈为民：《人兽共患病》感染的蜱叮咬宿主时将伯氏疏螺旋体注入皮肤，在局部孵育后可向表皮移行，在叮咬局部形成慢性游走性红斑。螺旋体还可经淋巴管进入局部淋巴结及经血行播散到眼心脏、神经系统、关节、网状内皮系统等，继而再播散到皮肤引起各种病变。从皮肤红斑、血液、脑脊液、关节液及其他组织器官中可检出螺旋体。此外，患者可出现循环免疫复合物阳性、抑制性T细胞活性低下及IL-1活性增加等免疫学异常。因此，目前认为本病机理与螺旋体的直接作用及机体异常的免疫应答有关。然而，经过长期临床观察，在患者的培养标本和组织中发现病原微生物者只占极少数，这一现象与患者临床表现的多样性之间存在矛盾。鉴于患者血清球蛋白及复合物水平均增高，并可出现某些自身抗体（如抗磷脂及抗Fab抗体）以及有些患者在抗生素治疗之后出现短暂的症状加重，致使不少研究者设想除感染因子作用外，还有其他因素参与莱姆病发病。免疫系统可能发挥以下作用：①由螺旋体抗原、抗体和补体形成的免疫复合物沉积在患者的关节内，嗜中性粒细胞吞噬免疫复合物并释放多种酶，从而引起关节炎，造成对关节软骨及骨的破坏；②巨噬细胞产生IL-1，参与机体的免疫调节及发挥非特异性防御作用。脂多糖是促进IL-1释放的强力刺激物，它存在于所有革兰氏阴性菌的细胞壁外膜。伯氏疏螺旋体为革兰氏阴性菌，经过培养已提取到脂多糖。将提取的脂多糖注射受试者，在注射皮肤处出现慢性游走性红斑样皮疹；给兔静脉注射提取的脂多糖，在几小时内出现发热。培养的巨噬细胞在加入伯氏疏螺旋体时可分泌大量的IL-1。给兔体内分别注射IL-1，提取的脂多糖和伯氏疏螺旋体，并取注射部位皮肤活检均显示急性炎症反应。在培养的莱姆病的患者的滑膜细胞加入提纯的螺旋体脂多糖或螺旋体后可释放IL-1。实验结果提示，莱姆病患者的发热、慢性游走性红斑及关节炎都与IL-1的释放有关。皮肤红斑组织切片仅见上皮增生，轻度角化伴单核细胞浸润及表层水肿、无化脓性及肉芽肿反应。关节炎患者滑膜囊液中含淋巴细胞及浆细胞。少数患者可发生类似于类风湿性关节炎的病理改变如滑膜、血管增生、骨及软骨的侵蚀等慢性损害。彭文伟：《传染病学・第五版》潜伏期3～32d，平均9d。具有慢性游走性红斑（erythemachronicurnmigrans），心脏、神经系统受累的早期表现及晚期的关节病变。典型的临床表现可分为三期：（一）第一期（局部皮肤损害期）：慢性游走性红斑是本病的主要临床特征。首先在蜱的叮咬处发生斑疹或丘疹，数天或数周内向周围扩散形成一个大的圆形或椭圆形充血性皮损，外缘呈鲜红色，中心部渐趋苍白，有的中心部可起水疱或坏死，亦有显著充血和皮肤变硬者。单个的慢性游走性红斑直径应在5cm以上，少数可超过10cm，局部有灼热或痒、痛感。身体任何部位均可发生红斑，通常以腋下、大腿、腹部和腹股沟为常见、儿童多见于耳后发际。某些患者的红斑不仅发生于蜱咬处，还可出现于其他部位。在蜱咬后数小时内出现的环状红斑为机体超敏反应所致，而不是具本病特征的（ECM），本期内多数病人伴有疲劳、发热、头痛、淋巴结肿大、轻度颈部强直、关节痛、肌痛等。该期平均持续7天。皮肤病变不经治疗可自行消失。（二）第二期（播散感染期）：表现为起病2～6周后发生的神经和心血管系统损害。1．神经系统症状：神经系统实质性损害，发生率约15％～20％。最常见者为脑膜炎、颅神经炎及末梢神经炎，此常被称为莱姆病神经系统3主征。末梢神经炎和颅神经炎，可见于半数病人，神经症状迁延经过，持续2周～3个月不等。颅神经大多为运动神经损害，尤以面神经损害最常见，主要是鼓索神经以下部位受损，可表现为面肌不全麻痹，病损部位麻木刺痛，但无明显的感觉障碍。面神经损害在青少年多恢复较好，而中、老年则常留后遗症。此外，还可累及视神经和听神经，表现为视力突然丧失或突发性耳聋。（1）末梢神经炎：通常表现为非对称性运动、感觉障碍。（2）脑、脑膜炎：约可见于1/3的患者。脑膜炎多表现为较轻的脑膜刺激症状，如头痛、呕吐、颈强等。可于脑脊液分离出本病病原体。脑炎症状多较轻，可有嗜睡、记忆力障碍、情绪改变和兴奋性增高等。亦可有意识障碍、瘫痪等较严重的症状。脑电图常显示尖波。（3）脑血管闭塞：少见。可表现为步行障碍及偏瘫。脑血管造影可证实闭塞的动脉。2．循环系统症状：在病后3～5周或更晚，约8％的患者出现心血管系统症状。急性发病，主要表现为心音低钝、心动过速和房室传导阻滞，严重者可发生完全性传导阻滞。但闻不到心脏杂音，可持续数天至6周完全恢复，有自限性。（三）第三期（持续感染期）：此期的特点为关节损害，多发生于6个月内，迟者可晚至2年，为大关节如膝、踝和肘关节受累。表现有关节肿胀、疼痛和活动受限。多数患者出现反复发作的对称性多关节炎。在每次发作时可伴随体温升高和中毒症状等。在受累关节的滑膜液中，嗜酸性粒细胞及蛋白含量均升高，并可查出博氏包柔螺旋体。但类风湿因子和抗核抗体为阴性。上述三个期患者可仅表现有一个期，也可三个期全部具备。迟兆富：《医师速查丛书・神经科速查》（一）由螺旋体引起的多系统损害性疾病。潜伏期3-32天，多数7-9天。（二）临床分3期：1．第一期：起病后7-10天，主要为早期流感样症状及慢性游走性红斑。表现为低热、头痛、肌痛、游走性大关节痛。2．第二期：数周或数月后（一般2-4周）出现神经系统与循环系统损害，第一期症状仍可存在。表现为头痛、颈强直、神经根症状；心肌炎、心包炎等。3．第三期：病后数日至数月，部分病人表现为慢性关节炎、神经系统与皮肤受累。如关节肿胀、发热、癫痫发作、舞蹈运动、小脑性共济失调、慢性萎缩性皮肌炎。袁孟彪：《医师速查・内科速查-第二册》为一种累及皮肤、关节、心脏及中枢神经系统的全身性、慢性炎性蜱媒螺旋体病，潜伏期3-32d，平均7d左右，分为3期。（一）第一期：主要表现为皮肤的慢性游走性红斑，见于大多数病例。初起常见于被蜱叮咬部位出现红斑或丘疹，逐渐扩大，形成环状，平均直径15cm，中心稍变硬，外周红色边界不清。病变为一处或多处不等。多见于大腿、腹股沟和腋窝等部位。局部可有灼热及痒感。病初常伴有乏力、畏寒发热、头痛、恶心、呕吐、关节和肌肉疼痛等症状，亦可出现脑膜刺激征。局部和全身淋巴结可肿大。偶有脾肿大、肝炎、咽炎、结膜炎、虹膜炎或睾丸肿胀。皮肤病变一般持续3-8周。（二）第二期：发病后数周或数月，约15%和8%的患者分别出现明显的神经系统症状和心脏受累的征象。神经系统可表现为脑膜炎、脑炎、舞蹈病、小脑共济失调、颅神经炎、运动及感觉性神经根炎以及脊髓炎等多种病变，但以脑膜炎、颅神经炎及神经根炎多见。病变可反复发作，偶可发展为痴呆及人格障碍。少数病例在出现皮肤病变后3-10周发生不同程度的房室传导阻滞、心肌炎、心包炎及左心功能障碍等心脏损害。心脏损害一般持续仅数周，但可复发。此外，此期常有关节、肌肉及骨髓的游走性疼痛，但通常无关节肿胀。（三）第三期：感染后数周至2年内，约80%左右的患者出现程度不等的关节症状如关节疼痛、关节炎或慢性侵蚀性滑膜炎。以膝、肘、髋等大关节多发，小关节周围组织亦可受累。主要症状为关节疼痛及肿胀，膝关节可有少量积液。常反复发作，少数患者大关节的病变可变为慢性，伴有软骨和骨组织的破坏。此期少数患者可有慢性神经系统损害及慢性萎缩性肢端皮炎的表现。北京协和医院：《感染性疾病诊疗常规》潜伏期3～32天。、本病临床典型特征可分为三期：（一）I期（早期感染）：感染后几天至几周，以慢性游走性红斑为典型临床表现，可伴有全身中毒症状，如发热、畏寒、肌肉和关节酸痛、结膜炎、头痛及乏力、恶心、呕吐、上腹痛等。（二）Ⅱ期（播散性感染）：感染后数周至数月，多伴神经、心脏和眼部症状。以神经系统症状最为突出，其典型表现有颅神经麻痹，以单侧或双侧面神经麻痹最常见，其次为淋巴细胞性脑膜炎，脑膜刺激征轻微，CSF示淋巴细胞增高和蛋白增高。此外尚可见神经根炎和慢性进展性脑脊髓炎等。心脏受累者可出现不同程度的房室传导阻滞。（三）Ⅲ期（晚期感染）：多发生在感染后数月至2年，未治病例可发生明显关节炎，常侵犯膝关节，初呈游走性，可迁延成慢性关节炎。此外可见慢性萎缩性皮肢炎及慢性神经症状。陈为民：《人兽共患病》（一）人类：莱姆病是伯氏疏螺旋体侵入人体后引起的全身性疾病，潜伏期为3～32d，平均7d左右，根据病程经过可将莱姆病分为三期，病人可仅有一个病期，也可同时具有3个病期。1．第一期为局部损害：即慢性游走性红斑（ECM）。主要表现为皮肤的慢性游走性红斑，见于大多数病例。初起常见于被蜱叮咬部位出现红斑或丘疹，逐渐扩大，形成环状，平均直径15cm，中心稍变硬，外周红色边界不清。病变为一处或多处不等，多见于大腿、腹股沟和腋窝等部位，局部可有灼热及痒感。病初常伴有乏力、畏寒发热、头痛、恶心、呕吐、关节和肌肉疼痛等症状，亦可出现脑膜刺激征。局部和全身淋巴结可肿大。偶有脾肿大、肝炎、咽炎、结膜炎、虹膜炎或睾丸肿胀。皮肤病变一般持续3～8周。2．第二期为播散性感染：以及数周或数月内发生的间歇性症状。发病后数周或数月，约15％～18％的患者出现明显的神经系统症状，约8％的患者出现心脏受累的征象。神经系统可表现为脑膜炎、脑炎、舞蹈病、小脑共济失调、颅神经炎、运动及感觉性神经根炎以及脊髓炎等多种病变，但以脑膜炎、颅神经炎及神经根炎多见。病变可反复发作，偶可发展为痴呆及人格障碍。少数病例在出现皮肤病变后3～10周发生不同程度的房室传导阻滞、心肌炎、心包炎及左心室功能障碍等心脏损害。心脏损害一般持续仅数周，但可复发。此外，此期常有关节、肌肉及骨骼的游走性疼痛，但通常无关节肿胀。3．第三期为持续性感染：即晚期感染，多是在疾病发生1年后开始。感染后数周至2年内，约80％左右的患者出现程度不等的关节症状如关节疼痛、关节炎或慢性侵蚀性滑膜炎。以膝、肘、髋等大关节多发，小关节周围组织亦可受累。主要症状为关节疼痛及肿胀，膝关节可有少量积液。常反复发作，少数患者大关节的病变可变为慢性，伴有软骨和骨组织的破坏。此期少数患者可有慢性神经系统损害及慢性萎缩性肢端皮炎的表现。慢性萎缩性肢端皮炎（ACA）在欧洲常有报告，美国和中国亦可见到。常发生在远端肢体，皮肤损伤处有肿胀的蓝红色斑，逐步变硬变薄，1/3的病人伴随有多发性神经炎。从损伤的皮肤标本可分离出螺旋体，有报告从lO年以上病期的人ACA皮肤标本分离出伯氏疏螺旋体。还有葡萄膜炎、角膜炎、视神经炎、膀胱炎、骨髓炎和呼吸衰竭的病例报告。（二）动物：1．病牛的l临床表现为体温升高（38～39℃），身体无力，精神沉郁，口腔粘膜苍白。病初轻度腹泻，继之严重水样腹泻，消瘦。腹下和腿部背面皮肤出现肿胀，触摸时高度敏感，关节肿胀疼痛、跛行，产乳量下降。有些病牛出现心肌炎、血管炎、肾炎和肺炎等症状。怀孕母牛常发生流产。2．病犬表现为发热，厌食，嗜睡。关节肿胀，跛行，四肢僵硬，手压患部关节有柔软感，运动时疼痛。局部淋巴肿胀。有的病犬出现神经症状和眼病。有的还表现肾功能紊乱、氮血症、蛋白尿、脓尿和血尿。有的发生心肌炎。3．病马、病猫表现为厌食、疲劳、嗜睡、低热、关节肿胀、疼痛及跛行等症状。彭文伟：《传染病学・第五版》（一）血象：白细胞多在正常范围，偶有升高伴核左移者。血沉常增快。（二）病原学检查：1．组织学染色：取病灶皮肤、滑膜、淋巴结及脑脊液等标本，用暗视野显微镜或银染色法检查博氏包柔螺旋体，该法可快速作出病原学诊断，但检出率低。亦可取游走性红斑周围皮肤作培养分离螺旋体，约需1～2个月时间。2．聚合酶链反应（PCR）：用此法检测血、尿、皮肤和脊液中的博氏包柔螺旋体DNA，其敏感水平可达2×10－4pg。（三）血清学检查：1．免疫荧光（IFA）和酶联免疫吸附试验（ELISA）：检测血或脑脊液中的特异性抗体。通常特异性IgM抗体多在游走性红斑发生后2～4周出现，6～8周达高峰，多于4～6个月降至正常水平，特异性IgG抗体多在病后6~8周开始升高，4～6个月达高峰，持续至数年以上。2．蛋白印迹法（Westernblotting）：其敏感度与特异性均优于上述血清学检查方法。适用于ELISA法筛查结果可疑者，再用该法确认。迟兆富：《医师速查丛书・神经科速查》（一）尿常规：蛋白尿与血尿。（二）脑脊液：浆液性改变。（三）CT与MR：脑室周围多灶性病变。（四）血清免疫学：IgM类、IgG类抗体阳性。袁孟彪：《医师速查・内科速查-第二册》外周血象基本正常，血沉轻度增快，血清中冷沉淀免疫球蛋白可阳性，转氨酶可升高。并发神经系统损害者脑脊液淋巴细胞及蛋白增加，糖正常或稍低。从血、脑脊液及病变皮肤等标本中可检出螺旋体。采用免疫荧光、免疫转印等方法可在患者血中测出特异性抗体。病原体分离及特异性抗体检测具有确诊意义。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）一般检查：血白细胞多数正常，60%病人淋巴细胞增多。部分病人血沉加快，有蛋白尿、血尿、肝酶升高。脑脊液浆液性改变。（二）病原学检查：1．组织学染色：取病人皮肤、滑膜、淋巴结及脑脊液等标本，用暗视野显微镜或银染色法检查伯氏疏螺旋体，可快速诊断，但检出率低。亦可取游走性红斑周围皮肤做培养分离螺旋体，需1-2个月时间。2．PCR检测：测血液及其他标本中的伯氏疏螺旋体DNA（Bb-DNA），其敏感水平可达2×10-4pg。血、皮肤、尿液的检出率高于脑脊液。（三）血清学检查：1．免疫荧光（IFA）和ELISA法：检测血或脑脊液中的特异性抗体。通常特异性IgM抗体多在游走性红斑发生后2-4周出现，6-8周达高峰，多在4-6个月降至正常水平，特异性IgG抗体多在病后6-8周开始升高，4-6个月达高峰，持续数年以上。2．免疫印迹法（Westernblotting，WB）：其敏感度与特异性增多，优于上述血清学检查法。适用于经用ELISA法筛查结果可疑者，可用该法确认。北京协和医院：《感染性疾病诊疗常规》（一）血清学检查有IFA、ELISA和免疫印迹法（WB）三种方法，三种方法联合检测抗BB抗体可提高准确性。从血清、CSF中检测到高滴度特异性抗体或双份血清特异性抗体滴度有增高，并排除梅毒和已知可引起假阳性的生物学原因，则助于莱姆病的诊断。（二）莱姆病的病原体分离技术要求高，除皮肤以外的临床标本中分离BB的阳性率较低。（三）有实验室条件时，可采用PCR技术检测未治活动性病例临床标本（尿、CSF、皮肤和关节液）中BB-DNA作为病原学证据，但应注意外源性污染造成假阳性的可能性，因此PCR检测不作为BB感染的常规检测方法。彭文伟：《传染病学・第五版》莱姆病的诊断有赖于对流行病学资料、临床表现和实验室检查结果的综合分析。（一）流行病学资料：发病前30d内到过疫区并有疫区暴露史或蜱叮咬史。（二）临床表现：早期皮肤出现慢性游走性红斑有诊断价值。对其他有神经、心脏或关节症状的患者，亦应考虑本病之可能。（三）实验室检查：从感染组织或体液检测到特异性抗原或分离到博氏包柔螺旋体；或从血清、脑脊液中检出有诊断价值的特异性IgM或IgG抗体。迟兆富：《医师速查丛书・神经科速查》（一）流行病学：蜱叮咬史。（二）临床表现：为多系统损害。（三）实验室及影像学检查：阳性结果。袁孟彪：《医师速查・内科速查-第二册》（一）在流行区：慢性游走性红斑或抗伯氏螺旋体抗体滴度≥1：256（免疫荧光法），及1个或1个以上器官系统受累。（二）在非流行区：慢性游走性红斑及抗伯氏螺旋体抗体滴度≥1：256，或慢性游走性红斑及1个或1个以上器官系统受累，或抗体滴度≥1：256及1个以上器官系统受累。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）流行病学：发病前30天内到过疫区并有疫区暴露史或蜱叮咬史。（二）临床表现：潜伏期：3-32天，平均9天。临床可分3期，可仅表现1期或具备3期。1．第一期（局部皮肤损害期）：多发生在起病7-10天，主要为慢性游走性环形红斑伴早期流感样症状。（1）慢性游走性环形红斑：首先在蜱咬处发生红斑或丘疹，数日或数周内向外扩散出红色边界环，直径3-68mm，中心色浅、发硬，可出现水疱或坏死。局部灼热或痒、痛感。并可发生继发性环形红斑。可为单个或数十个，常见于腋下、大腿、腹部及腹股沟部，儿童多见于耳后、发际。不经治疗可自行消失，留有糠状脱屑及色素沉着。（2）早期流感样症状：多数伴有疲乏、发热、头痛、肌痛、关节痛、淋巴结肿大及颈部轻度强直等。2．第二期（播散感染期）：起病2-4周后发生的神经与心血管系统损害。（1）神经系统症状：包括淋巴细胞性脑膜炎、脑神经炎，特别是面神经麻痹（可为双侧），神经根病或较少见的脑脊髓炎。（2）心血管系统损害：急性起病，高度（二或三度）房室传导阻滞，常在数天或数周内恢复正常。3．第三期（持续感染期）：始于病后2个月或2年出现的关节、眼部病变。（1）关节损害：反复发作、短时间（持续数周或数月）的一个或几个关节受累（肿胀、疼痛、活动受限），有时可发展为慢性关节炎。（2）眼病变：结膜炎、角膜炎、巩膜炎、脉络膜炎、眼内炎、全眼炎、渗出性视网膜脱离、视神经炎、视乳头水肿及视神经萎缩等。陈为民：《人兽共患病》根据莱姆病的病因，临床表现、流行病学史和实验室检查是诊断主要依据。（一）临床表现：特征性的慢性游走性红斑以及在皮肤病变后出现神经、心脏或关节受累症状；（二）流行病学特征：在发病季节曾进入或居住于疫区，有被蜱叮咬史。（三）实验室检查：1．外周血象基本正常，血沉轻度增快，血清中冷沉淀免疫球蛋白可呈阳性，转氨酶可升高。并发神经系统损害者脑脊液淋巴细胞及蛋白增加，糖正常或稍低。从血、脑脊液及病变皮肤等标本中可检出螺旋体。采用免疫荧光、免疫转印等方法可在患者血中测出特异性抗体。病原体分离及特异性抗体检测具有确诊意义。2．1982年以来，国外分别以伯氏疏螺旋体的全菌蛋白或全菌涂片作为抗原，用酶联免疫吸附试验（ELISA）或免疫荧光法（IIF）测定患者血清抗伯氏疏螺旋体抗体，阳性率在早期慢性游走性红斑患者为53％～67％，在晚期患者为90％～100％。ELISA比IIF更为敏感。测定血清抗伯氏疏螺旋体抗体已成为临床诊断莱姆病的必备试验。抗伯氏疏螺旋体的特异性IgM抗体通常在发病后第3～6周达到高峰。特异性IgG抗体水平升高较慢，高峰一般出现在神经和关节病变阶段，并可长期持续。慢性脑膜炎患者脑脊液抗伯氏螺旋体水平升高，对诊断莱姆病脑膜炎有价值。3．分离培养出病原体是传染病诊断的金指标，病人血液中伯氏疏螺旋体数量少，螺旋体生长缓慢对大部分病人来说仍难做到。美国疾病控制中心提出一个方案，即二步血清法，第一步，血清标本用ELISA或IFA检查，呈现阳性或可疑的标本再用蛋白印迹（Westernblotting，W.b）来检验。病程在一个月内可检查出IgM、IgG培抗体，病程在一个月以上IgG抗体应出现阳性。W.b判断标准：（1）IgM阳性，21～24kD，39kD，41kD3个蛋白带中有2个带呈阳性即可判为阳性；（2）IgG阳性，18kD，21kD，28kD，30kD，39kD，41kD，45kD，58kD，66kD，93kDlO个蛋白带中有5个带呈阳性即可判为阳性。云南流研所对盈江县202份发热病人血清进行莱姆病抗体检测，发现阳性率高达11.88％，高于健康人群5.33％的全国平均值。莱姆病早期呈现间接性发热，畏寒等流感样症状，血清学诊断的可靠性早期可达50％，中晚期接近100％。在病程的第1个月可发现IgM抗体，第2个月可发现IgG抗体。也可用PCR检测，以检到标本中特异性伯氏疏螺旋体的DNA片段为准。4．诊断标准：（1）有在林区作业的暴露史和蜱叮咬史；（2）具有莱姆病临床症状和体征，在蜱叮咬处有逐渐扩大的3～5cm的游走性红斑（ECM），或在ECM发生数周、数月或数年出现心脏异常，神经系统或关节损伤等；（3）特异性诊断，病人抗莱姆病螺旋体抗体效价（1：128）阳性反应，用MAT和RPR试验排除钩体和梅毒者，即被确诊为莱姆病人。如只具备其中二项，为疑似患者；只有血清学阳性，诊断为既往感染者。（4）美国疾病控制中心提出诊断莱姆病的标准如下：在流行区，慢性游走性红斑（单个红斑的直径必须至少为5cm，并应由医师检查后确定）或抗伯氏疏螺旋体抗体滴度≥1：256，及1个或1个以上器官系统受累；在非流行区，慢性游走性红斑及抗伯氏疏螺旋体抗体滴度≥1：256，或慢性游走性红斑及1个或1个以上器官系统受累，或抗体滴度≥1：256及1个或1个以上器官系统受累。符合以上条件的任何1条者可诊断为莱姆病。彭文伟：《传染病学・第五版》本病应与鼠咬热、恙虫病、风湿病、病毒性脑炎、神经炎和真菌感染的皮肤病相鉴别。陈为民：《人兽共患病》本病需与多种其他病因引起的皮肤、心脏、关节及神经系统病变如风湿热、多形性红斑、类风湿性关节炎等相鉴别。实验室检查亦需与梅毒等其他螺旋体感染相鉴别。彭文伟：《传染病学・第五版》（一）病原治疗：早期有皮肤损害时，给予病原治疗可防止慢性化。常采用阿莫西林（amoxicillia）2g/d，儿童按50～l00mg/d，4次分服。或选用青霉素、头孢曲松（ceftriaxone）等。严重的心脏、神经或关节损害者，均提倡大量青霉素（2000万U/d）或头孢曲松静脉给药。疗程均为14～21d。病原治疗中，约6%的病人可发生赫氏反应。抗生素治疗宜从小量开始，亦可应用肾上腺皮质激素预防赫克斯海默反应。（二）对症治疗：病人宜卧床休息，注意补充所需液体。对有发热，皮损部位有疼痛者，可适当应用解热止痛剂。高热及周身症状重者，可给予类固醇制剂，后者对并发神经病变有良好影响。但对有关节损害者应避免关节腔内注射。迟兆富：《医师速查丛书・神经科速查》（一）早期脑脊液正常者可用四环素500mg,每日4次；红霉素250mg，每日4次。（二）脑脊液异常，中枢部位系统有实质病变者应用青霉素、头孢曲松治疗。袁孟彪：《医师速查・内科速查-第二册》（一）病原治疗，早期使用抗生素。（二）对症支持治疗以促进恢复。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）病原治疗：1．红霉素：每天40mg/kg，分4次口服，疗程10-21天。2．多西环素（强力霉素、去氧土霉素）：0.1g，每日2次；或米诺四环素（二甲胺四环素）0.2g，每日3次。儿童、孕妇及哺乳期妇女可选用阿莫西林，每天2.0g，儿童50-100mg/kg，4次分服。疗程均为10-21天。早期皮损时治疗，可防止慢性化。3．青霉素：初期病人每日200万-300万U，分2-3次肌注。对有心脏、神经或关节损害的中晚期病人，每日2000万U，分2-4次静滴，疗程20-30天。有6%-15%病人可发生赫氏反应，宜配用肾上腺皮质激素。4．头孢曲松（头孢三嗪）：2.0g，每日1次静滴。对神经系统损害者最适用。（二）对症治疗：1．卧床休息，补充必要的液体。2．发热、皮损疼痛者，适当应用解热止痛剂。3．高热及全身症状重者，给予肾上腺皮质激素。4．有关节损伤者，应避免腔内注射类固醇以防止影响抗生素疗效。北京协和医院：《感染性疾病诊疗常规》（一）I期：口服多西环素0.1g每日二次或阿莫西林0.5g每日3～4次，疗程10～14天。也可选用克拉霉素或阿齐霉素。（二）神经系统损害者建议首选头孢曲松2g/天，次选头孢噻肟2g每8小时一次，或青霉素500万U每6小时一次，静脉滴注，疗程3～4周。高度房室传导阻滞者除应用头孢曲松外应辅以激素短期治疗。（三）慢性关节炎患者可采用强力霉素或阿莫西林，疗程需4周。常需多个疗程治疗。陈为民：《人兽共患病》治疗原则是对慢性游走性红斑或慢性萎缩性肢端皮炎可用四环素或阿莫西林；对神经损伤、心脏病和关节炎用静脉点滴头孢曲松或大剂量青霉素G，2～4周；但对仅有血清学阳性而临床症状不典型难以确诊的病人，长期应用抗生素治疗易引起胆的并发症；对难治愈的关节炎可以用滑膜切除术治疗，治疗后的病人体液特异性抗体比治疗前可下降30%；对心脏损害者，可加用糖皮质激素治疗。选用适当的抗生素，及时治疗早期莱姆病可迅速控制症状和防止晚期病变。早期慢性游走性红斑在成人首选药物是四环素，25Omg，口服，4次/d。孕妇、哺乳期妇女和8岁以下儿童宜用青霉素治疗。儿童按30～50mg/（kg・d），分3次服，对青霉素过敏者可服红霉素，儿童按30mg/（kg・d），分3次服，疗程10～20d。大约15％的患者在治疗的头24h会发生Jarisch-Herxheimer样反应。疾病后期通常需要经胃肠外的抗生素治疗。（一）对莱姆病心肌炎可使用第三代头孢毒素如头孢噻肟三嗪，2g/d，静脉点滴，疗效14d。其他有类似疗效的药物如青霉素，每日2000万单位，静脉点滴，疗程14d；羟氨苄青霉素500mg，口服，3次/d，连服14～21d；强力霉素100mg，口服，2次/d,连续服14～21d。有高度房室传导阻滞或P-R间期延长的患者需要心脏监护。对完全性房室传导阻滞或充血性心力衰竭患者，如果单独用抗生素治疗24h无改善，加用糖皮质激素可能有帮助。（二）对莱姆神经病变如面神经麻痹者，可采用口服抗生素治疗方案（如上所述），疗程至少21d。莱姆脑膜炎以头孢噻肟三嗪，2g/d，1次静脉点滴，疗程14～21d；或用青霉素每日2000万单位，分次静脉点滴，疗程10～21d。（三）对莱姆病关节炎以强力霉素100mg，口服，2次/d，疗程30d；或以经氨苄青霉素500mg，4次/d，并用丙磺舒500mg，4次/d，疗程30d；或以青霉素2000万单位，每日分次静脉点滴，疗程4～21d。50％关节炎患者经过治疗可获治愈。关节腔内注射类固醇制剂不仅对关节炎无益，还可能导致抗生素治疗的失败。严重的关节炎对抗生素治疗无反应者，滑膜切除可能成功。（四）对患病的孕妇，在疾病早期用经氨苄青霉素500mg，口服，3次/d，连用21d，在疾病晚期以青霉素2000万单位，1次/d或分次静脉点滴，疗程14～2ld。（五）无症状的血清抗体阳性者不需要治疗。彭文伟：《传染病学・第五版》本病的预防主要是进入森林、草地等疫区的人员要做好个人防护，防止硬蜱叮咬。若发现有蜱叮咬时，只要24小内将其除去，即可防止感染。目前有资料证实在蜱叮咬后给予预防性使用抗生素，可以达到预防目的。应用于预防的菌苗，现正在临床前研究中，主要有全细胞菌苗和表面蛋白（OspA）菌苗二种，重组OspA菌苗的研究已为生产能用于临床的莱姆病菌苗奠定了基础。陈为民：《人兽共患病》（一）预防措施：近年来，人们回归大自然的愿望不断增强，大量的城市人远足山区。这就可能导致莱姆病由山区人易患而转为逐步向城市扩散的趋势。一般情况下，掌握了莱姆病的传播方式，并采取加强个人防护及灭蜱、灭鼠等有效措施，莱姆病是可以预防的。1．首先，莱姆病的病原体存在有明显的地区性，一般都集中在林木浓密、有蜱存在的山区或半山区。通常，蜱叮咬林区的小型啮齿动物，如鼠、兔或一些鸟类、家禽家畜等造成疾病在自然界中传播。而当携带病原体的蜱叮咬了进入林区的人后，这些人就极可能感染上莱姆病。2．其次，莱姆病的发生有很强的季节性，由于蜱在自然界中秋冬季进入休眠状态，不叮咬人或动物。所以，其造成的疾病传播主要发生在春、夏两季。从带菌率上看，幼蜱比成蜱带菌率高，叮咬人后，传播疾病的可能性也较大。同时蜱叮咬主要是在上午9～10点，下午5～7点中发生。蜱一般潜伏在草叶的尖端，待人或动物经过时，跳上人或动物身体进行吸血，并将胃内容物及唾液反吐入人或动物体内而造成病原体传播。了解蜱叮咬的习性之后，当进入山林地区旅行时，人们要尽可能穿旅游鞋、紧口袜，并扎紧裤脚，尽量不在山区草地上睡觉或躺卧；休息时，要有意识地选取没有草叶的地点，以避免蜱的叮咬。游玩结束后，我们应仔细检查衣裤鞋袜上有无蜱的存在，并尽早去除。3．科学饲养宠物。许多人以为莱姆病必须是进入杂草丛生的树林，或从事野外活动才可能感染，事实上，只要接近草丛，哪怕是修剪整齐的草地，都有感染的风险。原因是，宠物狗在野外活动时，硬蜱容易爬到动物身上吸血，同时由于人与宠物狗的密切接触，容易导致人、狗均感染莱姆病。这为莱姆病的预防又增加了新的内容。因此，宠物的饲养对本病传播有重要意义。4．保持生态平衡。密尔布鲁克大学生态系研究所的动物生态学家理查德认为，在开放的林地上，狐狸和山猫抓老鼠可以遏制莱姆病原体的寄生数量。但是随着林地被开发，狐狸和山猫消失了，老鼠和蜱就无限地繁殖，莱姆病随时都可能发生。（二）预后：本病早期发现、及时抗病原治疗，其预后一般良好。能在播散感染期进行治疗，绝大多数在1年或1年半内获痊愈。本病为自然疫源性疾病，消灭疫源，甚为困难。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）治愈：正规病原治疗后，体温正常，临床症状、体征消失，化验检查正常。（二）好转：正规病原治疗后，体温正常，症状、体征好转，化验接近正常。（三）未愈：病情未控制，症状、体征无好转。1．彭文伟：《传染病学・第五版》，人民卫生出版社，2001，P1892．迟兆富：《医师速查丛书・神经科速查》，山东科技出版社，2001，P1243．袁孟彪：《医师速查・内科速查-第二册》，山东科技出版社，2002，P2314．高世明：《现代医院诊疗常规》，安徽科技出版社，2002，P3315．北京协和医院：《感染性疾病诊疗常规》，人民卫生出版社，2004，P2956．陈为民：《人兽共患病》，湖北科学技术出版社，2006，P247
