慢性心力衰竭对兔心室肌电重构的影响
中国心脏起搏与心电生理杂志2000年第2期第14卷室性心动过速专栏
作者：瞿龙 李风云 黄德嘉
单位：瞿龙 李风云（绵阳市第六医院心内科，四川绵阳621900）；黄德嘉（华西医科大学附属第一医院心内科）
关键词：心力衰竭；电重构；有效不应期；单相动作电位；室性心律失常；兔
摘要 探讨慢性心力衰竭（简称慢性心衰）对兔心室肌电重构的影响及其与室性快速性心律失常的关系。30只家兔随机分成两组：实验组20只，由阿霉素静脉注射（8周）引起慢性心衰；对照组10只。所有家兔在麻醉开胸后进行电生理检查：右室心尖部心外膜250ppm快速起搏，每次持续10min，然后停止1min，如此重复6次。其间若诱发出室性快速性心律失常，电生理实验便提前终止。分别在起搏前及每次10min快速起搏后测定心室有效不应期（V-ERP）、心室单相动作电位（MAP）复极90%时间（V-MAPD90）及右室心尖部和左室心底部MAP去极化10%处的时差（CTARV-BLV）。结果：6次右室快速起搏后，实验组与对照组V-ERP和V-MAPD90均延长，但与对照组相比，实验组V-ERP显著延长的时间提前（第3次10min快速起搏时vs第5次10min快速起搏时），延长的幅度增大（平均每次10min快速起搏延长V-ERP：9.70msvs2.87ms，P＜0.001）；V-MAPD90明显延长的时间提前（第3次10min快速起搏时vs第4次10min快速起搏时）；CTARV-BLV延长的幅度增大（1.50msvs0.60ms,P＜0.01）；诱发出心室颤动（简称室颤）的时间提前（第3次10min快速起搏完成时：35.3%vs0,P=0.04）；室颤总诱发率增高（70.6%vs20.0%,P=0.03）。结论：慢性心衰对兔心室肌电重构的影响所引起的V-ERP、V-MAPD90及CTARV-BLV变化特点可能与慢性心衰兔快速性室性心律失常的发生有关。
中图分类号 R541.7+5 文献标识码 A
文章编号 1007―2659（2000）02―0075―04
EffectsofChronicHeartFailureonElectricalRemodelingofFailingVentriclesinRabbits
QULong,LIFeng-yun,HUANGDe-jia
Thisstudysoughttodeterminewhetheradvancedheartfailurehaseffectsonelectricalremodelingoffailingventriclesinrabbitsandwhethertheelectricalremodelingwasassociatedwithhighinductionofventriculartachyarrhythmiasinfailingrabbits.Thirtyrabbitsweredividedintotwogroupsatrandom.Inductionofchroniccongestiveheartfailurewasattempedin20rabbitsbyadriamycin.Theotherswerecontrolled.Inallopenchestanesthetizedrabbits,electrophysiologicalstudywasperformed.Eachphaseofrapidpacingatapicalrightventricleatcyclelengthof250mseclasted10minutes,thenstoppedfor1minute,andafter6timestheelectrophysiologicalstudywasended.The90%monophasicactionpotentialdurationsofventricle（V-MAPD90）andconductiontimebetweenapicalrightventricleandbasalleftventricle（CTARV-BLV）weremeasuredwhencyclelenghwas250msecatrestandjustbeforetheendofeachrapidpacingperiod.Inthemeantime,verntriculareffectiverefractoryperiod（V-ERP）wasmeasuredwithS1S2stimulation.Theelectrophysiologicstudywasfinishedinadvancewhenanyventriculartachyarrhythmiasinduced.Results:Asrapidpacingwascontinuing,V-ERPwasprolognedearlier（theendofthethirdrapidpacingvstheendofthefifthrapidpacing）andlarger（9.70ms/10minvs2.87ms/10min,P＜0.001）,V-MAPD90wasextendedearlier（theendofthethirdrapidpacingvstheendofthefourthrapidpcing）,andCTARV-BLVwaslengthenedgreater（1.50msvs0.60ms,P＜0.01）infailingrabbitsthaninnormalones.Ventricularfibrillationswereinducedearlierinfailingrabbitsthaninnormalones（attheendofthethirdrapidpacing,35.3%vs0,P=0.04）.Furthermore,failingrabbitswerehigherincidenceofventricularfibrillationduringrapidpacingperiodthannormalones（70.6%vs20.0%,P=0.03）.Conclusion:TheventricularelectricalremodelinginfailingrabbitsresultsinobviouschangesofV-ERP,V-MAPD90andCTARV-BLV,whichareinparallelwithearlyinductionandhighincidenceofventricularfibrillationinfailingrabbits.
Heartfailure Electricalremodeling Effectiverefractoryperiod Monophasicactionpotential VentriculararrhythmiasRabbit
慢性充血性心力衰竭（简称慢性心衰）病人，心源性猝死率很高，占其总死亡率的50%～60%［1］。引起慢性心衰病人心源性猝死最常见的原因是室性心动过速（简称室速）或心室颤动（简称室颤）［2］。因此，有效防止慢性心衰病人心源性猝死的发生，还有待于深入研究慢性心衰时室性心律失常的发生机制。
最近，有学者在研究心房颤动（简称房颤）的电生理机制时发现电重构（electricalremodeling）现象［3］，即心房快速起搏或短阵房颤可以使心房肌有效不应期逐渐缩短，这种心房有效不应期的缩短反过来可使房颤容易诱发，或使原有短阵房颤转变为持续性房颤。最新研究发现在预激综合征病人心室肌同样存在电重构现象［4］。但慢性心衰对心室肌电重构过程有何影响，及这种影响与室性心律失常的关系尚不清楚。本文旨在探讨慢性心衰对兔心室肌电重构的影响及其与室性快速性心律失常的关系。
1 材料与方法
1.1 实验动物准备 家兔30只，取自同一实验动物饲养所，体重为1.85～2.50kg，雌雄不限，随机分成实验组（20只）和对照组（10只）。实验组应用注射用盐酸阿霉素（浙江海门制药厂生产，批号980604），按每公斤体重1mg剂量，用生理盐水稀释成1mg/ml的溶液后，经兔耳缘静脉注射，每周2次，共8周。对照组应用生理盐水按每公斤体重1ml剂量，经兔耳缘静脉注射，每周2次，共8周。
1.2 实验用主要仪器设备 包括Gould3400S/DASA4600型多道生理记录仪（美国Gould公司）、单相动作电位（MAP）前置放大器（美国Gould公司）、心脏程控刺激仪（苏州东方电子仪器厂）、动物人工呼吸机（浙江医科大学仪器实验厂）及起搏-MAP心外膜电极（按Franz法制作）。
1.3 实验方法
1.3.1 实验前准备 所有实验动物都经3%戊巴比妥钠1mg/kg经兔耳缘静脉注射麻醉，固定于兔板，气管切开插管，接动物人工呼吸机，呼吸频率30次/分，呼吸比1.5∶1，潮气量10ml/kg。开胸，去胸骨，充分暴露心脏，剪开心包，缝制心包吊床，左心耳穿刺直接测左房压，固定穿刺针及测压管。起搏-MAP心外膜电极安放在右室心尖部，另一MAP心外膜电极安放在兔冠状动脉左室支与左旋支交接处的左下方（以下称左室心底部）。
1.3.2 电生理实验方案 同步记录心电图Ⅱ导联、右室心尖部及左室心底部MAP。右室心尖部心外膜起搏，频率固定为250ppm，脉宽2ms，刺激强度1V（为阈强度的2倍）。首先进行8次S1S1（频率250ppm）刺激，同时记录MAP，用于测定右室快速起搏前的90%单相动作电位时间（MAPD90）及右室心尖部至左室心底部的传导时间（CTARV-BLV）。然后，在8次基础刺激（250ppm）后进行一次程序早搏（S2）刺激，第一次S1S2间期为240ms，早搏刺激逐次提前，每次提前10ms，程序早搏刺激未引起心室应激的最长S1S2间期为心室有效不应期（V-ERP）。在完成上述记录及测定后，即刻开始右室快速起搏，频率250ppm，每次持续10min，然后停止1min，如此重复6次后终止电生理实验。记录每次历时10min右室快速起搏最后5s的MAP，用于观察MAPD90及CTARV-BLV的变化。在每次历时10min的右室快速起搏结束后，即刻改用S1S2刺激（方法同前）观察V-ERP变化。右室快速起搏若诱发出室性快速性心律失常，电生理实验便提前终止。
1.3.3 实验后处理 电生理实验终止即刻，用10%氯化钾快速心内注射处死动物，测量腹水，称量肺、肝及心湿重，沿左、右冠状动脉下缘切开心脏，测量左、右室内径及左、右室壁厚度。
1.4 观察指标 包括①基础变化：指体重，肺、肝、心等脏器与体重之比，腹水，左房压，左、右室腔大小及左、右室壁厚度变化。②V-MAPD90：指去极化10%至复极化90%的时程。③V-ERP：指右室心尖部起搏不能使心室应激的最长S1S2间期。④CTARV-BLV：右室心尖部和左室心底部MAP去极化10%处的时差。⑤室性快速性心律失常诱发率：指右室快速起搏所诱发的室速、室颤或心室扑动的发生率。
1.5 统计分析 室性快速性心律失常诱发率比较用确切概率法或χ2检验；所有计量资料用
2 结果
实验组家兔在应用阿霉素过程中死亡2只，在实验麻醉过程中死亡1只。
2.1 一般指标变化 实验组体重在用阿霉素后比用阿霉素前平均下降492g（1761±166gvs2253±197g,t=7.861,P＜0.001），对照组体重在用生理盐水后比用生理盐水前平均增加540g（2660±265gvs2120±175g,t=5.370,P＜0.001）。实验组与对照组相比，心体重比平均增加0.50mg/kg（t=2.530,P＜0.05），腹水平均增加10.39ml（t′=2.428,t′0.05=2.262,P＜0.05），左室腔平均扩大3.38mm（t=8.361,P＜0.001），左室壁厚度平均减少1.41mm（t=6.924,P＜0.001），右室腔平均扩大1.09mm（t=4.934,P＜0.01）。见表1。
2.2 V-ERP变化 经右室同一频率（250ppm）的快速起搏后，实验组出现V-ERP明显延长的时间提前（自第3次10min快速起搏完成起），对照组出现V-ERP明显延长的时间较晚（在第5次10min快速起搏完成后）；实验组V-ERP延长的幅度较大（平均每次10min快速起搏延长V-ERP9.70ms），对照组V-ERP延长幅度较小（平均每次10min快速起搏延长V-ERP2.87ms），两组差别经两直线回归比较有统计学意义（Y1=150.699+7.90XvsY2=144.367+2.87X，两回归系数之差有统计学意义，t=4.119,P＜0.001；两回归高度之差无统计学意义，t=0.250,P＞0.05。Y1为实验组V-ERP，Y2为对照组V-ERP，X为10min快速起搏的次数）。见表2及图1～3。
表1 两组动物一般指标变化比较（
组别只数心重（g/kg）腹水（ml）左房压（mmHg）左室腔（mm）左室壁（mm）右室腔（mm）右室壁（mm）实验组203.49±0.54*11.16±4.38*10.91±2.63*9.03±0.96*4.28±0.43*1.94±0.43*1.66±0.29对照组102.99±0.380.77±0.373.70±1.655.65±1.115.69±0.630.85±0.632.01±0.58注：与对照组比较，*P＜0.05
表2 右室快速起搏前后V-ERP、V-MAPD90及CTARV-BLV变化（
V-ERP（ms） 实验组 对照组V-MAPD90（ms） 实验组 对照组（CTARV-BLV（ms） 实验组 对照组起搏前151.8±18.5144.0±16.5187.4±13.0183.0±9.513.6±5.610.8±4.1快速起搏第1次157.1±23.7147.0±12.5186.2±16.3183.0±5.915.0±6.5*11.2±4.4快速起搏第2次165.7±21.7152.0±13.2186.4±18.6183.5±10.014.1±5.012.8±5.6*快速起搏第3次188.3±25.9*152.0±14.0196.5±14.1*185.5±10.913.8±4.311.1±4.2快速起搏第4次195.5±23.4*154.0±15.1197.3±14.7*190.6±10.7*14.3±4.610.3±4.1快速起搏第5次195.0±23.5*160.0±18.0*193.3±13.7*191.1±10.5*17.8±5.1*11.3±3.9快速起搏第6次200.0±18.7*161.0±23.7*196.0±11.4*192.5±8.0*17.0±6.1*12.4±3.7* 注：实验组动物17只，对照组动物10只。与快速起搏前比较，*P＜0.05图1 慢性心衰兔MAP（纸速100mm/s） MAPARV、MAPBLV：分别为右室心尖部、左室心底部MAP，V-ERP200ms，MAPD90平均205ms，CTARV-BLV20ms
图2 正常兔MAP（纸速100mm/s） MAPD90195ms，CTARV-BLV15ms
图3 慢性心衰兔MAP（纸速200mm/s） MAPD90222ms，CTARV-BLV33ms
2.3 V-MAPD90变化 如表2所示，经右室同一频率（250ppm）的快速起搏后，实验组出现V-MAPD90明显延长的时间提前（自第3次10min快速起搏完成起），对照组出现V-MAPD90明显延长的时间较晚（在第4次10min快速起搏完成后）。但实验组和对照组的V-MAPD90变化幅度均很小（前者平均每次10min快速起搏延长V-MAPD902.03ms，后者平均每次10min快速起搏延长V-MAPD901.84ms），两组差别经两直线回归方程比较无统计学意义（Y1=185.947+2.03XvsY2=181.473+1.84X，两回归系数之差别无统计学意义，t=0.169,P＞0.05；两回归高度之差别无统计学意义，t=0.188,P＞0.05。Y1为实验组V-MAPD90，Y2为对照组V-MAPD90，X为10min快速起搏的次数）。
2.4 CTARV-BLV变化 如表2所示，经右室同一频率（250ppm）的快速起搏后，实验组及对照组的CTARV-BLV变化均呈非线性延长，但实验组延长的幅度较大（平均延长1.50ms，即15.10±4.80msvs13.60±5.61ms），而对照组延长的幅度较小（平均延长0.60ms，即11.40±3.94msvs10.80±4.12ms），两组均数差异有统计学意义（15.10±4.80msvs11.40±3.94ms,q=4.586,P＜0.01）。
2.5 室颤诱发率 经右室同一频率（250ppm）的快速起搏后实验组诱发出室颤时间较对照组提前，在第3次10min快速起搏完成时，实验组室颤诱发率35.3%（17/96），对照组尚未诱发出室颤，两组差异有统计学意义（P=0.04）。实验组室颤总诱发率较高（70.6%,12/17），对照组室颤总诱发率较低（20.0%,2/10），两组比较差异有统计学意义（P=0.03）。
3 讨论
本文应用阿霉素建立慢性心衰兔模型的突出变化是左房明显增大、腹水明显增多以及心脏形态学改变，这些均符合充血性心肌病特点。有学者在研究心房电重构时发现，快速心房起搏或房颤可使心房有效不应期（A-ERP）逐渐缩短［5］，使心房动作电位时间（A-APD）逐渐缩短［6］。本文观察结果显示，无论是正常兔还是慢性心衰兔，心室电重构表现与心房电重构表现完全不同，即经右室快速起搏后，V-ERP和V-MAPD90均逐渐延长，而CTARV-BLV呈非线性延长。本文观察到最突出的变化是，慢性心衰兔经右室快速起搏后V-ERP出现明显延长的时间提前，延长的幅度增大，这些变化与慢性心衰兔诱发出室颤的时间提前及室颤总诱发率增高相一致。笔者推测：右室快速起搏可以使慢性心衰兔左室舒张末压进一步增高，心肌相对缺血进一步加重，以及神经激素水平进一步改变，这些因素必然对慢性心衰时已经延长了的V-ERP产生影响。但是，已有研究显示心肌前负荷增加使慢性心衰时已经延长的V-ERP缩短［7］，心肌缺血使V-ERP缩短［8］，切除心脏植物神经不影响心室快速起搏引起V-ERP延长的过程［9］。因此，本文认为慢性心衰兔经右室快速起搏后，V-ERP出现明显延长的时间提前、延长的幅度增大、以及诱发出室颤的时间提前和室颤总诱发率增高是由于慢性心衰兔心室肌自身的电生理特征发生改变所致。
总之，慢性心衰兔经右室快速起搏后V-ERP明显延长的时间提前、延长的幅度增大，V-MAPD90明显延长时间提前，CTARV-BLV延长的幅度增大。这些变化与慢性心衰兔诱发出室颤的时间提前，室颤总诱发率增高相一致。V-ERP和V-MAPD90延长有利于早期后除极触发室颤［9］，CTARV-BLV延长有利于通过折返诱发室颤［10］。因此，慢性心衰对兔心室肌电重构的影响可能与慢性心衰时室性心律失常的发生有关。本文启示：由于人心室肌也存在电重构现象［4］，而引起慢性心衰病人心动过速的原因很多，假如能有效干预心动过速对慢性心衰病人心室肌电重构的影响，也许可以降低慢性心衰病人快速性室性心律失常所引起的猝死率。
作者简介：瞿龙（1957― ），男（汉族），内科副主任医师，心内科主任，硕士，一直从事心内科临床工作。
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1999-11-30收稿
