硝酸酯类药物治疗贲门失弛缓症的系统评价发表：（2006-07-1503:53）;最后修改:2006-07-2507:10;栏目：[系统评价]
作者：;【阅读：4107】【留言】【繁w】背景硝酸酯类药物用于贲门失弛缓症已有较长时间，但其疗效仍有争议。目的评价硝酸酯类药物对贲门失弛缓病人的短期和长期疗效。检索策略检索Cochrane对照试验注册资料库（2001年4期），MEDLINE（1966-2001），EMBASE（1980-2001），LILACS--拉丁美洲和加勒比海健康科学文库（1982-2001），和CBM--中国生物医学数据库（1981-2000）、中国循证医学中心手检资料中的随机对照试验。选择标准各种硝酸酯药物治疗贲门失弛缓症的随机对照试验。资料收集与分析按意向治疗的原则收集数据，包括症状改善，食管下括约肌压力、压力波振幅、食管排空率、食管滞留率的变化，副作用等。计算以上改变的比值比（OR），预防1例不良事件发生需要治疗的人数（NNT）。主要结果发现两个随机试验。但两篇报道均为交叉试验，都没有第一次分配后的治疗结果，因此其结果尚不能纳入本评价。目前正与两文作者联系。评价员的结论现阶段还不能得出对临床实践的建议。评价硝酸酯类药物治疗失弛缓症还需更多的随机对照试验。
关键词:硝酸酯类药物贲门失弛缓症治疗Asystemicreview:nitratesforachalasiaWENZhong-hui,WANGYi-ping,ElizabethGardener,OUYang-qin（1.WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China2.Research&DevelopmentClinicalSciencesBuilding，HopeHospital，UK）
ABSTRACT：BackgroundThoughnitrateshavebeenusedinachalasiaforalongtime,theeffectivenessofnitratesforachalasiaisstillcontroversial.ObjectivesToquantifyshort-termandlong-termeffectsofnitratetherapyinpatientswithachalasia.SearchstrategyTrialswereidentifiedbysearchingtheCochraneControlledTrialsRegister（Issue4-2001）,MEDLINE（1966-2001）,EMBASE（1980-2001），LILACS-LatinAmericanandCaribbeanhealthscienceliterature（1982-2001）andCBM-ChineseBiomedicaldatabase（1980-2000）.Additionally,allreferencesintheidentifiedtrialswerecheckedforfurtherrelevanttrials.SelectioncriteriaAllrandomisedcontrolledtrialsinvolvingachalasicpatientsgivenanytypeofnitrateswereincluded.Datacollection&analysisDatawereextractedbytwoindependentobserversbasedontheintentiontotreatprinciple.Oddsratiosforthepatientsneedtotreatbyinvasiveprocedures,improvementofsymptoms,LESpressuredecrease,oesophagealemptying,andsideeffectswerecalculated.Numbersneededtotreat（NNT）foravoidinginvasiveprocedure,improvementofsymptoms,oesophagealemptying,andnumbersneededtoharm（NNH）ofsideeffectswerealsodetermined.MainresultsTworandomisedcross-overstudieswerefound,Butnoresultsareincluded.Duetothedesignofthestudiesandthemethodofreportingtheresultsintheoriginalpaperitwasnotpossibletoextractthenecessaryinformationtoexamineanyoftheoutcomes.Authorshavebeencontactedtoobtainthisinformation.Reviewers'conclusionsWecanconcludenoimplicationsforpracticeatthisstage.MuchmoreRCTdataareneededtodeterminetheeffectsofnitrates.
KeyWords:Nitrates;achalasia;intervention作者简介:女,讲师，已发表文章10余篇，以肠道疾病、循证消化病学为主要研究方向:。
基金项目：四川大学华西医院，中国循证医学/Cochrane中心，CMB循证医学项目资助，编号98-680。1背景
贲门失弛缓症是一种伴有食管动力障碍的疾病。由于吞咽时食管下括约肌（loweresophagussphincter,LES）不能正常松弛，结果食物在食管紧缩部位以上停滞。其病因尚不清楚，但食管下括约肌不能松弛主要是因为抑制括约肌功能的神经细胞减少。症状包括吞咽困难，进食后胸骨后疼痛等。钡餐检查是最好的检查手段，显示食管腔扩大而末端缩窄。食管压力检查表现为LES的静息压增高，吞咽时食管腔舒缩的幅度减小。
各种形式的治疗意在减轻食道梗阻。内镜下扩张术和外科行括约肌切开术都是有效的措施，但均为侵入性治疗。内科治疗药物包括硝酸酯类制剂，钙离子拮抗剂，抗胆碱能制剂，β肾上腺能拮抗剂和注射肉毒碱毒素。内科药物能暂时缓解症状，有无长期疗效尚不清楚。
早在1940年代就有硝酸甘油用于贲门失弛缓症的个案报告[1]。1970年代中期，硝酸酯类药物作为血管舒张剂广泛用于心血管疾病。硝酸甘油和其他含硝酸基的药物能活化鸟苷酸环化酶，增加平滑肌环鸟苷酸cGMP的生成。鸟苷酸环化酶和硝酸相互作用活化的蛋白激酶改变了平滑肌内的磷酸化进程，结果肌球蛋白的轻链去磷酸化，抑制平滑肌正常的收缩过程。硝酸甘油由于能松弛平滑肌而缓解食管动力障碍病人的症状。
由于硝酸酯类药物的半衰期短，很难想象其长期疗效。但是，如果这些内科治疗真的延缓了病情的进展，那么这种非侵入性的治疗措施应得到更广泛的应用。
硝酸酯类药物通常为舌下或口服制剂，也有经皮制剂。舌下给药在几分钟内产生最高血浆浓度，但很快降低。贲门失弛缓的病人舌下服药的好处是避免食管运送障碍造成的胃吸收延缓。但很多病人情愿口服，而不是舌下服用。有报道提示舌下给药有的病人易引起胃食管反流。
评价硝酸酯类药物对贲门失弛缓病人的短期和长期疗效。
3纳入标准3.1试验种类随机对照试验，无论是否采用盲法及对照组是否使用安慰剂。3.2试验者类型由症状和放射学或食管压力检查诊断的贲门失弛缓症患者。不包括夏枯氏病引起的贲门失弛缓。患有贲门或食管胃交界处肿瘤者亦不包括在内。3.3干预措施硝酸甘油、硝酸异山梨酯（消心痛）、戊四硝酯（长效硝酸甘油）、亚硝酸异戊酯、亚硝辛酯等硝酸酯类口服或舌下或经皮给药。3.4评价的结果类型3.4.1侵入性治疗率：病人经硝酸酯类药物治疗后仍需内镜下扩张治疗或外科手术治疗的比值比。3.4.2症状缓解（如吞咽困难，胸骨后疼痛）。3.4.3食管下括约肌压力改变（LES压力下降>25%,50%）。3.4.4食管廓清率。3.4.5副作用：头痛、脸红等发生率。4检索策略检索Cochrane对照试验注册资料库（2001年4期），MEDLINE（1966-2001），EMBASE（1980-2001）和LILACS--拉丁美洲和加勒比海健康科学文库（1982-2001），CBM--中国生物医学文献数据库（1981-2000）、中国循证医学中心手检资料中的随机对照试验。下面是用贲门失弛缓症及其症状和硝酸酯类药物相关的主题词和自由词结合的检索策略。
MEDLINE检索策略在Cochrane检索策略下纳入下列检索词查随机对照试验。esophag$.tw;oesophag$.tw;（esophag$adj3spasm$）.tw;（oesophag$adj3spasm$）.tw;（motil$adj5disord$）.tw;dysphag$.tw;or/30-35;nitrat$.tw;（isosorbideadj3dinitrate）.tw;pentaerythrit$.tw;nitrogly$.tw;（glyceryladj3trinitrate）.tw;（amyladj3nitrate）.tw;LES.tw;LESP.tw;（loweradj3esophag$adj3sphincter）.tw;（pressureadj3waveadj3amplitude）.tw;or/37-46;expesophagealachalasia;achal$.tw.手检经计算机搜索出试验的参考文献，以获得更多的相关试验。5评价的方法由两名系统评价者检查可能纳入的文献，并决定该文是否符合纳入标准。至少两名评价员分别评价所有纳入试验的全文及试验的质量，并检测评价者之间的一致性。任何意见分歧由全体评价者讨论甚至征求专家意见协商解决。收集和分析数据：由一名系统评价者收集数据，另一名检查。纳入试验的方法学质量：纳入试验的方法学质量主要在于试验是否隐藏了分配方案，分为三级：A级：充分隐藏;B级：不能确定是否隐藏;C级：明显无充分隐藏措施试验各组的基线比较，明确的诊断标准，有无失访，药物给予及结果判断是否盲法。作为评价试验研究的方法学质量的参考。6试验简介查阅了27篇相关的文献，25篇被排除（不符合纳入标准），两个随机对照试验[2，3]符合纳入标准。两试验纳入了食管轻度到明显扩张的贲门失弛缓症患者，病人均按随机的顺序接受了所有的治疗。Gelfond[2]观察了15名病人服用硝酸异山梨酯（5mg）和硝苯吡啶（20mg）的效果。两药间隔至少一周。但每个病人服1种药的时间及用药顺序不清楚。而另一试验[3]15名患者给予硝酸甘油（0.4mgs.l.）、生理盐水（0.25mls.c.）、terbutalinesulfate（0.25mgs.c.）和氨茶碱（5.0mg/kg）。每个患者分别在4天接受1剂不同的药物，但具体用药顺序及每种用药间隔的时间不清楚。两个试验设计都不适于评价最终侵入性治疗率及长期疗效。在Gelfond的试验[2]中，症状缓解程度是由医生判断；LES压力于用药后每5分钟测一次；在每种干预的最后阶段测量食管排空率和副作用。食管排空率于硝酸异山梨酯服用后10分钟和硝苯吡啶服用后30分钟开始测量。在Wong的试验[3]中，每种药物使用后测量LES的时间间隔各不相同。terbutalinesulfate和生理盐水于10,20,30,45and60分钟后测量，硝酸甘油5,10,20and30分钟后测量，氨茶碱即刻，10,20,30,45分后测量）。仅对药物有反应的患者测量了食管排空率。7纳入试验的方法学质量两个试验都是随机、交叉、单盲试验。报告没有描述是否隐藏分配方案，方法学质量只能归为B级。两试验的LES压力及食管排空检测为盲法。但两篇交叉试验都没有报告第一次分配后、交叉用药前的试验结果。8结果由于试验设计及原文报告方式的原因，目前这两项试验结果还不能纳入此系统评价。两篇报告只有治疗后与基线比较的结果，而无各治疗药物疗效之间的比较。已经与这两项试验的作者联系，如果能提供第一次分配后的结果，我们将分析评价。9讨论硝酸酯类药物治疗贲门失弛缓症的临床对照试验非常少，而其中只有两个是随机试验。要证实硝酸酯类药物治疗贲门失弛缓症的效果还需更多的临床随机对照试验。早在40年代就有吸入硝酸酯类药物（亚硝酸异戊酯；硝酸甘油；亚硝辛酯）或舌下给予硝酸甘油后放射影像图显示贲门松弛、缓解症状的报道[1，4，5]。这种效果持续时间短（4-30分钟），并有许多副作用。但这些都是参加者极少的非随机非对照试验。Bassotto[6]报告贲门失弛缓症病人对经皮给予硝酸甘油（无对照）和给药2小时后，LES压力明显下降（P<0.005）。硝酸甘油的长效制剂，硝酸异山梨酯也显示改善症状，并降低失弛缓病人的LES压力。Rozen[7，8]在两次无对照试验中显示舌下给予硝酸异山梨酯明显增强食管的排空和降低LES压力。Gelfond[2]和Bortolotti[9]（非随机对照试验）认为舌下给予硝酸异山梨酯后LES压力下降比硝苯吡啶更快、更强。但也有硝酸酯类药物的副面报道。Ghosh[10]报道了5名病人均服用了硝酸异山梨酯（5mg）和硝苯吡啶（10-20mg），3人无反应，另外2人的作用时间非常短。最后所有人都需要做气囊扩张。极少作者报道了这些药物1年以上的疗效。Gelfond[11]一项无对照试验，随访19名一日三次饭前服用硝酸异山梨酯的病人2-19月，有2人症状改善分别持续了2个月和6个月，之后进行了气囊扩张术。另外17人随访过程中一直症状缓解。他们中8人随访了2-4月；3人5-7月；4人11-13月；1人14-16月；1人17-19月。但在后期的随访中无食管压力或排空率的检测。一般认为硝酸酯药物使LES压力有限地下降。对症状较轻的失弛缓病人有短期疗效，或可作为考虑其他治疗措施之前的一种暂时治疗方法。同时，它也被认为是气囊扩张术或肌切开术治疗后仍有症状病人的辅助治疗措施。这些临床经验、认识大多基于非随机对照试验，甚至是非对照试验的结果。如有更多的临床随机对照试验，将证实或更正这些认识，发现新的结论。10结论
10.1对临床实践的建议目前由于没有足够的随机对照试验，尚不能对临床实践提出建议。10.2对研究的建议需要有更多的RCT研究来评价硝酸酯类药物对贲门失弛缓症的疗效。目前没有安慰剂对照试验，只有两个随机交叉试验。这两个随机试验也没有足够的试验结果让我们纳入评价。大多数临床试验报道了硝酸酯的近期疗效，甚至是一小时之内的效果，而在连续给予硝酸酯较长时间后的效果少有报道。一篇随访了2-19月，却没有对照组，亦难说明效果。一篇回顾性的报道提示老年人对硝酸酯的反应比年轻人差，这需要有前瞻性研究来证实。11潜在的利益冲突无致谢感谢Cochrane上消化道和胰腺疾病组JanetLillyman和IrisGolden对此系统评价给予的大力帮助。本项目受四川大学华西医院，中国循证医学/Cochrane中心，CMB循证医学项目（编号：98-680）资助。
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