分子影像学在神经胶质瘤的诊断与治疗中的应用

2.3分子影像技术在当前胶质瘤临床诊断中的应用

在PET成像中，示踪剂18F?鄄FDG在临床上使用最广泛，被证明是探测脑神经胶质瘤、对胶质瘤分级、预测预后、评价治疗效果及鉴别复发与坏死的有效工具。它可以进行参数成像，对人体内的生化过程或者肿瘤病理进行定量或半定量的分析[9，10]，还可以根据大脑对葡萄糖的生物摄取清楚显示大脑的解剖结构[2,11]。11C标记的氨基酸在探测肿瘤残余组织方面比18F?鄄FDG优越[2]。11C标记的甲硫氨酸（MET）在高级别和低级别的神经胶质瘤中均能浓聚，其在划定肿瘤范围时具有比18F?鄄FDG更好的效果，特别是在鉴别低级别的胶质瘤时，肿瘤与周围正常组织的对比度比较高。MET的这一特点可用于放疗计划中划定治疗的外部边界。把18F?鄄FDG和MET结合起来预测胶质瘤的级别及预后是一种更好的方法。BrunoKashten[12]等提出了一种对切除前的胶质瘤进行评价的定量计算方法：用T/MCU值的大小来衡量胶质瘤的级别，其中T代表肿瘤对示踪剂的摄取值，MCU表示大脑皮质对示踪剂的摄取值。当T/MCU?鄄F?鄄FDG≤0.8且T/MCU?鄄MET<2.1时，胶质瘤的级别较低，当T/MCU?鄄F?鄄FDG≥1.1且T/MCU?鄄MET≥2.1时，胶质瘤的级别较高；当其中一个值较高时，胶质瘤的级别处于两者之间。

fMRI可深入细胞、分子水平来评价胶质瘤功能性改变，包括扩散成像、灌注成像和局部血容积、局部脑血流和血氧水平依赖性（BOLD）对比度成像等。

扩散成像之弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）是利用组织中水分子弥散的各向异性探测组织微观结构成像方法。有研究发现DTI可清楚显示胶质瘤与白质纤维的关系，确定皮质脊髓束与肿瘤间的距离，可用于指导手术[13]。在脑胶质瘤的鉴别诊断上，Krabbe等[14]指出脑转移瘤增强部位的ADC值高于高级别的胶质瘤的瘤周水肿。

MR灌注成像定量、半定量分析毛细血管的血流灌注情况，反映生理与病理情况下组织的血液动力学改变，评估局部组织活力及功能，对肿瘤灌注值的分析可以帮助肿瘤的诊断与鉴别诊断。

MRS可以测定生物体内局部的特定分子的信号，具有很高的化学特异性，与18F?鄄FDG?鄄PET探测能量代谢率不同，MRS探测的是代谢产物，它是在分子代谢产物的水平上提供癌细胞活性的信息，许多1H谱技术表示脑胶质瘤肿瘤区与正常组织明显不同[15]，表现为NAA（N?鄄acetylaspartate）下降，Cho（choline?鄄containingcompounds）上升，Cr（creamate）下降，NAA/Cho与Cho/Cr比值非常有助于鉴别高低级别的胶质瘤，NAA/Cho比值越低，表示肿瘤恶性程度越高，相反Cho/Cr比值与肿瘤的恶性程度呈正相关性。Law等[16]通过对肿瘤周围区的波谱研究发现，高级别胶质瘤肿瘤周围区的Cho/Cr值明显高于转移瘤周围区的相应值。

3分子影像技术在胶质瘤治疗中的应用

3.1基因治疗

基因治疗是将外源性正常的治疗性目的性基因用基因转移技术导入到靶细胞中，通过基因表达过程，使其表达产物起到对疾病的治疗作用。在基因治疗中需要及时监测目的基因的转染及表达情况。如果将目的基因和标记基因拼接起来，可以通过监测标记基因来判断目的基因的存在情况，在此理论基础上发展起来了影像标记基因技术。

有学者[17]对某种特殊的癌症进行临床初步试验的结果表明，利用有缺陷的E1B?鄄55KD型腺病毒和有缺陷的p53基因结合在肿瘤细胞中复制，有可能激活p53基因使得癌细胞自杀，从而达到治疗肿瘤的目的。单纯疱疹病毒Ⅰ型胸苷激酶（HSV?鄄TK）作为许多抗肿瘤基因治疗中的前体药物转化酶，HSV?鄄TK可以将低毒的药物转化成毒性化学物，导致肿瘤细胞的死亡[18~20]。通过核技术的基因表达成像说明了HSV?鄄TK的可行性。虽然至今许多实验尚未能进入临床应用，但设计在某类肿瘤中特异性表达的分子靶作为分子影像的靶点，是可以借鉴该类思路的。

高分辨率的microPET的出现，为新药的研究和开发提供了一个新的技术平台，它能在同一活体动物上全程监测放射核素标记的新药在体内的变化，也可在任意时间间隔无创伤地重复研究。此举可大大提高新药研究的有效性和准确性，缩短新药研究的周期，减少新药研究的投入资金，故已引起了全球医药界的极大关注。

临床上肿瘤化疗的失败主要是由先天性和获得性肿瘤多药耐药（multidrugresistance，MDR）引起的。MDR现象的发生是因为动物和人类基因组中本身就存在着MDR基因，那些对化疗不敏感或疗效较差的肿瘤中往往有MDR基因的过度表达。MicroPET是研究体内功能性转运的有效技术，因此，在肿瘤细胞多药耐药的基础研究和多药耐药逆转成分的研究中，可发挥独到的作用。MDR显像在临床上有很大的用途：（1）诊断和定位MDR相关基因过度表达的肿瘤；（2）预测化疗的疗效；（3）筛选MDR调节剂，确定MDR调节剂的用药剂量和抑制MDR作用的时间。目前用得最多的MDR显像剂是99mTC标记的脂溶性+1价阳离子，如99mTC?鄄MIBI、99mTC?鄄tetrofosmin。

11C标记的甲硫氨酸在划定胶质瘤范围时具有很好的效果，它在肿瘤中的累积相对较高，而在正常脑实质中的累积相对较低，MET的这一特点可用于放疗计划中划定治疗的外部边界。另外用fMRI方法一次采集肿瘤及其周围组织尽可能多的参数，例如局部血容积、局部脑血流、BOLD等参数成像，并用氧灌注成像的方法进行氧增强的灌注成像，把这些结果和PET/SPECT的成像结果进行比较，对图像信息进行整合和系统分析，并把研究结果用一个生物学模型归纳到胶质瘤放疗的生物学模型，从而有效指导放疗计划。而对于脑胶质瘤外科手术切除后的残余肿瘤实行放疗中最大的问题是易复发，其中重要的一个原因是胶质瘤中存在有大量的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线不敏感。已有多个学者发现，对胶质瘤术后病人给予吸入高压氧后立即进行放疗能显著改善病人预后，延长存活时间[21，22]。

【参考文献】[1]StevenML.Molecularimaginginoncology:thediagnosticimagingrevolution[J].ClinicalCancerRes,2000,6:20-25.[2]JaneB,Kampo,BuL,etal.PositronEmissionTomographyinpatientswithglima[J].Cancer,1988,62:1074-1078.[3]BlasbergG.Molecularimagingandcancer[J].MolecularCancerTherapeutics,2003,2:335-343.[4]WeisslederR.Molecularimaging:exploringthenextfrontier[J].Radiology,1999,212:609-614.[5]吴昊泉,李昌本,赵寿元.p53功能缺陷型肿瘤的基因治疗[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2000，7（12）:162-164.[6]SonkaM,MichaelFitzparickJ,HigginsW,etal.Computer?鄄aideddiagnosisinmammography[J].HandbookofMedicalImaging,PSIE,2002,2:915-986.[7]WaleckiJ,SokolM,PieniazekP,etal.RoleofshortTE1H?鄄MRspectroscopyinmonitoringofpost?鄄operationirradiatedpatients[J].EuropeanJournalofRadiology,1999,30:154-161.[8]BrunettiA,AlfanoB,SoricelliA,etal.Functionalcharacterizationofbraintumors:anoverviewofthepotentialclinicalvalue[J].NuclearMedicineBiology,1996,23:199-715.[9]FranciscoS,RavinaE,TawhaiMH,etal.Functionalcerebralimagingintheevaluationandradiotherapeutictreatmentplanningofpatientswithmalignantglioma[J].RadiationOncologyBiolPhys,1994,30（3）:663-669.[10]HamiltonRJ,SweeneyPJ,PelizzariCA,etal.Functionalimagingintreatmentplanningofbrainlesions[J].RadiationOncologyBiolPhys,1997,37（1）:181-188.[11]BirnbaumMJ,HaspelHC,RosenOM,etal.TransformationofratfibroblastsbyFSVrapidlyincreasesglucosetransportgenetranscription[J].Science,1987,223:1495-1498.[12]NuutinenJ,SonnimenP,LihikoinenP,etal.Radiotherapytreatmentplanningandlong?鄄termfollow?鄄upwithmethioninePETinpatientwithlow?鄄gradeastrocytoma[J].RadiationOncologyBiolPhys,2000,48（1）:43-52.[13]洪汛宁,沈天真,陈星荣,等.弥散张量成像技术在星形细胞肿瘤中的应用价值初探[J].中国医学计算机成像杂志，2003，9（1）：8-11.[14]StadnikTW,ChaskisC,MichotteA,etal.Diffusion?鄄weightedMRimagingofintracerebralmasses:comparisonwithconventionalMRimagingandhistologicfindings[J].AJNR,2002,22（5）:969-976.[15]BendszusM,Warmuth?鄄MetzM.MRspectroscopyingliomatosiscerebri[J].ANIR,2000,21:375-380.[16]LawM,ChaS,KnoppEA,etal.High?鄄gradegliomasandsolitarymetastasts:differentiationbyusingperfusionandprotonspectroscopyMRimaging[J].Radiology,2002,222（3）:715-721.[17]BischoffJR,KirnDh,WilliamsA,etal.Anadehouirus,mutantthatreplicatesselectivelyinp53?鄄deficienthumantumorcells[J].Science,1996,274:373.[18]MendelsohnJ.Theepidermalgrowthfactorreceptorasatargetforcancertherapy[J].EndocrRelatCancer,2001,8（1）:3-9.[19]MuldoonLL,NilaverG,KrollRA,etal.Comparisonofintracerebralinclulationandosmoticblood?鄄brainbarrierdisruptionfordeliveryofadenovirus,herpesvirusandironoxideparticlestonormalratbrain[J].AmJPathol,1995,147（6）:1840-1851.[20]MarshallE.Genetherapyontrial[J].Science,2000,288:951-957.[21]ObataT,SaitoK,IwasawaT,etal.DynamicMRIoftranscornealdispersionofoxygenintotheinferiorchamberofhumaneye[J].MRI,1998,8:508-510.[22]KohshiK,KinoshitaY,ImadaH,etal.Effectsofradiotherapyafterhyperbaricoxygenationonmalignantgliomas:apilotstudy[J].CancerResClinOncol,1996,122:676-678.