3.SLE临床表现和预后
新加坡医生FengPao-Hsii回顾了亚洲治疗SLE40年的历程。主要内容如下：系统性红斑狼疮的历史：公元890年秘鲁Huari文化描述了一名年轻的秘鲁女性患SLE，这是有关这一神秘疾病的古老记载。相类似疾病的记载还见于希腊、埃及和中国的古代医学文著中。到了十九世纪，有关该病的报道散见于皮肤病学刊物上。首次对SLE以系统的形式加以描述的是Kaposi，随后是WilliamOsler等。又一具有里程碑意义的研究是，1948年Hargraves在骨髓标本中发现LE细胞。亚洲现况回顾：亚洲是当今世界上最大的洲，拥有世界人口的58％。从最初1964年新加坡报道的环磷酰胺静脉冲击治疗到2006年香港和广州对霉酚酸酯的应用，近几十年里SLE的预后得到了极大的改善。并且在未来几年内，随着更多靶向治疗的展开和移植研究的进步。SLE正经历着由一种急性爆发性疾病向慢性复发性疾病演变的过程。目前，导致SLE发病和死亡的主要原因并非疾病本身，而是与治疗或患者相关。现在新的治疗方法正不断提出，而对传统药物如静脉环磷酰胺和硫唑嘌呤的治疗剂量和疗程亦正进行着重新评价。随着本地区社会－经济条件的改善，我们期待着SLE的预后会有更加快速的提高。综上所述，尽管在过去的二十年中对SLE的研究取得了的进展，但其病因、发病机制、诊断和治疗对临床医生和研究者而言仍富于挑战性。SLE仍然严重影响着患者的生活质量。但我们相信，终有一天，亚洲国家会像我们的欧洲同仁一样，创立和建成亚洲系统性红斑狼疮网。
上海仁济医院陈顺乐教授的发言：“更深的理解，更好的关怀DD狼疮在上海”总结了上海SLE患者的发病治疗和预后情况。1984-1985年，上海首次做了狼疮的流行病学调查，估计患病率是十万分之70.41。如果仅限于女性则患病率为十万分之113.33。美国HochbergMC（1993）估计患病率为十万分之124。中美之间没有明显差别。基于过去20年的工作，我们在SLE的诊断和治疗上已取得了巨大进步。2000年一项随访研究，对50个SLE病人随诊了18年，1,5,10,18年的存活率分别为98%,98%,84%,76%,70%。2006年一项回顾性研究，内容是近二十年来狼疮肾炎患者的肾存活情况的调查。近十年肾存活率（90%）明显高于前十年（65%）.。SLE患者怀孕也不再是不可行的了。对患狼疮孕妇进行的一项前瞻性研究（1988-2004），110例孕妇分娩了111例新生儿（其中一例是双胞胎）。我们的实践证明需要重新认识是否患者需要待到口服强10mgqd以下，病情稳定至少一年再考虑怀孕。近些年，我们认识到狼疮的临床类型已经从最初的急性致死性疾病戏剧性地转变为慢性炎性自身免疫病。这与早期诊断，适当的个体化治疗，长期的医患交流密切相关。现在，狼疮的主要死亡原因是感染。应用强有力的免疫抑制剂和其不良反应DD尤其是感染，这之间存在精密的平衡。因此，为了预防治疗合并症，我们提倡联合治疗。通过对SLE致病机制的深入探讨，很多生物制剂已经生产出来，并证明即使是单药治疗也很有效，并能大大降低传统治疗的毒性。所以今年来，靶向治疗已经成为治疗方法里的热点。但长期治疗的不良合并症还不清楚。探索生物制剂和传统治疗联合应用的机制将会成为未来的另一个热点。
SLE临床中枢神经损害方面，YehudaShoenfeld教授进行了精彩的演讲。他的题目是：嗅觉识狼疮。主要内容为：SLE中枢神经系统受累（CNS-SLE）是很常见，可见于20%~70%的SLE患者。CNS受累已列于ARA的SLE诊断标准中。CNS-SLE与二十多种自身抗体相关。其中非常突出的是抗－P-核糖体抗体（anti-PR）。这些自身抗体主要指向P0、P1、P2核糖体磷蛋白22号氨基酸的羧基。它们能够渗入活细胞介导凋亡，也能抑制特异性细胞因子的分泌。anti-PR与疾病的活动性、肾脏受累和肝炎有关。anti-PR于1987年首次报道，发现与CNS-SLE，尤其是精神症状有关。随后的分析只能部分重复Bonfa的结论。得出相反结论的原因可能是：实验技术不一致，导致CNS-SLE的自身抗体有多样性，以及患者CNS受累后取血时间不同。我们在PR柱上亲和纯化了anti-PR，直接注射到Balb/c小鼠的脑室。用无关的免疫球蛋白作对照。限定一系列神经学实验来衡量小鼠认知方面的损伤、焦虑状态、抑郁情况和活动能力。注射anti-PR的小鼠清楚地表达出抑郁行为，主要特征是在被动游泳实验中表现为漂浮而不是游泳。这些漂浮型可以被一些治疗逆转，包括anti-PR的单克隆抗独特型抗体的特异性治疗，IVIg和抗抑郁药氟西汀（百忧解）。抗精神病药物无效。注射不相关免疫球蛋白的对照组小鼠的行为没有异常。提纯的人源anti-PR与嗅觉相关的CNS结构结合，如皮质－海马－杏仁环路。嗅觉缺陷是切除嗅球（嗅觉神经）的抑郁小鼠的特征，也是抑郁女性的特征。见光可以解除小鼠的这种抑郁，而对人则可以通过柑橘的芳香解除。我们的研究首次用一种特殊的抗体（anti-PR）成功诱发了一种精神病状态（抑郁）。不仅如此，我们的结论还提出了CNS-SLE抑郁的发生新机制（与嗅觉器官受累有关）。这些数据可能会为CNS-SLE抑郁以及其它CNS受累的治疗提供一项新途径。
SLE血栓形成和抗磷脂综合征方面：SLE患者发生血栓的主要机制有两方面：一方面与狼疮疾病本身相关，另一方面与狼疮并发症相关。前者可因抗磷脂抗体存在导致易栓现象；或因循环免疫复合物作用于内皮细胞，导致内皮细胞功能异常；或循环免疫复合物与单核细胞和血小板相互作用引起；或因促炎性细胞因子损伤内皮细胞所致。狼疮并发症方面包括：加速性动脉硬化、高血压、代谢性疾病（糖尿病、血脂异常、肾功能不全）和感染性疾病。
4.SLE的治疗方面：在肯定了既往公认的糖皮质激素和免疫抑制剂（如环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和羟氯喹等）联合治疗疗效的基础上，提出了多种“改良”方案，如上海仁济医院从2000年后连续开展了没有内脏受累的轻中度狼疮患者的前瞻性研究，A组接受泼尼松0.5mg/kg/d,B组接受泼尼松10mg/d+甲氨喋呤10mgqw+氯喹0.25/d,各治疗六个月。实验结束时，B组明显优于A组（SLEDAI评分），合并感染等合并症在PMC组明显减少。北京提出，小剂量环磷酰胺静脉冲击法较大剂量副作用小，但疗效相当。许多研究表明，新型免疫抑制剂霉酚酸酯（骁悉）治疗SLE与环磷酰胺相当，但副作用少于环磷酰胺，且对部分环磷酰胺无效的SLE患者，霉酚酸酯也可能有效。近期研究还发现，骁悉在起免疫抑制作用的同时可抑制动脉粥样斑块的形成，对预防SLE患者的心脑血管并发症有一定作用。
SLE生物制剂的治疗的研究。美国PeterELipsky教授所做：“B细胞和自身免疫：新的治疗靶点”的讲演总结了近年来B细胞在SLE中作用的研究热点，B细胞已成为目前和将来治疗SLE的最重要的生物靶位点。资料表明，B细胞不仅是分泌抗体的浆细胞前身，在调控免疫反应方面还有更广阔的作用。现在认为，B细胞有潜在的抗原呈递细胞的功能，尤其是携带了抗原后，其功能通过增加抗原受体的亲和力而增强，这些受体是体细胞超突变的结果。不仅如此，表达类风湿因子的B细胞在抗原形成部分免疫复合物的的过程中有独特的作用。其作用不仅是产生抗体和作为抗原呈递细胞，还有分泌细胞因子（包括IL-6,IL-10）、调节免疫应答的功能，并在保持淋巴器官结构方面也有作用。从遗传调控的小鼠和人类影响B细胞功能的基因多态性两方面的数据都高度提示B细胞本质上的功能异常参与了自身免疫病的致病机制。这些发现为自身免疫病提供了一个合理的以B细胞为靶点的治疗，初步研究已证实其有效性。靶点包括B细胞特异分子（CD19,CD20,CD22），支持B细胞反应的因子（如BAFF/BLyS、IL-6）和促进B细胞反应的表面分子（CD154）。这些干预的应用不仅为支持B细胞在一系列自身免疫病的作用途径上提供先期数据，也为自身免疫病患者带来了治疗新方法的希望。
美国加州大学的DavidWofsy教授也介绍了SLE生物治疗的进展。目前用于SLE临床和临床试验的生物制剂主要有：抗CD20单抗（rituximab）、抗CD22单抗（epratuzwmab）、CTLA4-Ig（atacicept）、抗Blys（belimumab）等。上述生物制剂的主要靶位点在B细胞，可抑制B细胞活化和分化成产生抗体的浆细胞，从而达到治疗SLE的目的。美国加州的JoanTMerrill等教授目前正在进行rituximab治疗SLE的多中心临床试验：EXPLORER，由美国牵头，在第1，15，168和182天时分别使用rituximab1000mg，与安慰剂对比，观察疗效和不良反应。该试验尚在进行当中。
美国JoanT和FranckJ医生等还对TLR（Toll-likereceptor）7-9等在SLE发病中的作用和可能成为生物靶向位点进行了研究。TLR7和TLR9表达在人数突状细胞和B细胞上，与IFNa的产生和SLE的发病密切相关。
T细胞方面，动物模型研究证实调节性T细胞CD4+CD25+Foxp3+（Treg）可抑制自身抗体产生，如抗ds-DNA。因此，干预调节性T细胞的功能可能为今后狼疮治疗的生物靶向之一。
